注射用環糊精包合物研究進展

嚴家瑞,嚴真,尹莉芳,

(1.中國藥科大學藥學院藥劑系,江蘇 南京 210009;2.江蘇省緩釋智能制劑及關鍵功能性輔料開發與評價工程研究中心,江蘇 南京 210009)

注射劑起效快、利用率高,是一種應用廣泛的劑型。相較于傳統注射劑,新型注射劑具有毒副作用低、藥物穩定性好、可實現緩控釋給藥、跨血腦屏障輸送藥物等諸多優勢[1-3]。其中,環糊精包合物注射劑是一種將藥物客體分子或分子中的某些親脂性部分包裹在環糊精疏水空穴中形成的腸外制劑。在包合物形成過程中,沒有共價鍵形成或斷裂,包合物中的藥物分子與溶液中的自由分子處于快速平衡狀態[4]。環糊精包合物注射劑可提高藥物溶解度、穩定性、減少藥物副作用,具有良好的安全性[5],且其工藝簡單,在生產應用中可行性更高,從眾多新型注射劑中脫穎而出[6],在上市產品及藥品研發中被廣泛應用。本文將對環糊精包合物在注射劑領域的研究進展進行詳細介紹。

1 環糊精的特性及應用

1.1 環糊精及其理化特性 環糊精是淀粉在沒有水分子參與的情況下,經葡萄糖糖基轉移酶發酵后得到的低聚糖。包含5～9個吡喃葡萄糖單元的環糊精內存在對稱的空穴,小于5個吡喃葡萄糖單元的環糊精中沒有真正的空穴,大于9個吡喃葡萄糖單元的大環中雖然存在更多的空穴,但結構更扭曲,難以被純化[7-8],因此并不常用。最典型的天然環糊精分別由6、7和8個吡喃葡萄糖單元組成,分別命名為阿爾法環糊精(α-CD)、倍他環糊精(β-CD)和伽馬環糊精(γ-CD)。3種主要環糊精呈結晶狀,不具有吸濕性[8-9]。

天然環糊精及其包合物在水中的溶解性較差,但價格更低廉,通常在固體劑型中更受青睞[10],而在注射劑中應用的價值有限。為了獲得更適于腸胃外制劑的水溶性更好的環糊精,需要進一步改善其性質。α-CD、β-CD和γ-CD分別具有18、21、24個-OH基,這些-OH基可以進行化學修飾,如將甲基、乙基、羥丙基、羥乙基等基團引入環糊精分子中與羥基進行烷基化等反應,從而制備出各種溶解性更好且更低毒性的環糊精衍生物。按其取代基團,環糊精衍生物主要可分為三類,分別為疏水性基團衍生物(如2,6-二氧乙基-β-CD)、親水性基團衍生物(如2-羥丙基-β-CD(HP-β-CD)和可電離基團衍生物(如磺丁基-β-CD(SBE-β-CD)[8,11],后兩類環糊精都是非常有效的增溶劑。

帶可電離基團的環糊精衍生物的增溶效果取決于電荷與環糊精空穴的相對接近程度,隨著電荷位置遠離空穴,包合能力提高,增溶效果也更好[12]。相同取代基團不同取代度的環糊精衍生物的性質也會有所不同,低取代度的環糊精衍生物通常擁有更強的增溶能力,如更高取代度的HP-β-CD因空間位阻增大,增溶效果下降,但溶血風險更低[13]?！睹绹幍洹?43版)[14]中明確規定HP-β-CD的取代度為2.8～10.5,SBE-β-CD的取代度為6.2～6.9?！吨袊幍洹?020年版[15]中規定HP-β-CD羥丙氧基的含量應為19.6%～26.3%,折合成取代度為3.5～5.0。

實際應用中環糊精種類和取代度的選擇需要根據藥物的分子體積、帶電情況、包合物的安全性和有效性等多方面進行權衡。

1.2 環糊精在注射劑中的應用 環糊精在注射劑中最常見的應用是作為難溶性藥物的增溶劑,以解決傳統增溶方式中存在的安全性和有效性問題。相較于添加有機助溶劑和表面活性劑,環糊精良好的生物相容性[16]使其可以在注射劑中安全使用,降低靜脈刺激性和局部刺激性,不會發生注射后藥物沉淀、疼痛、炎癥和溶血等問題[17]。相較于藥物分子修飾成鹽的增溶方式,環糊精的包合作用幾乎不會影響藥物的藥代動力學。環糊精包合的藥物在進入體液后,經歷稀釋、競爭性置換和與血漿蛋白質結合等過程,從環糊精包合物中快速定量釋放,對藥物的內在藥代動力學影響極小[18]。此外,環糊精還可用作穩定劑,將穩定性較差的藥物包合在空腔內,發揮一定保護作用,減少水解等降解反應的發生[19],幫助其制備為穩定的水溶液或固態凍干物。在最新研究中,環糊精經聚集作用、結構修飾或與其他材料配合使用可以進一步改善其物理、化學和生物特性,實現可控的藥物釋放和選擇性藥物遞送,用于各類有臨床轉化前景的新型注射劑中。

由于環糊精在注射劑中應用的優越性,在眾多不同給藥途徑的含環糊精的制劑專利中,關于腸外注射水溶液的研究最多,數量超過200項[20]。目前已有10余種含有環糊精的注射劑產品上市,大量的相關研究也在進行中,發展前景廣闊。

1.3 環糊精包合物注射劑相關法規政策 注射劑相較于其他劑型,最大的特點是制劑中包含的全部原輔料、溶劑、甚至雜質將直接突破生理屏障的保護進入體內,安全性風險更大,不良反應后果也更為嚴重。因此,用于注射劑中的輔料也將受到更嚴格的監管。根據國家藥品監督管理局藥品審評中心(Center for Drug Evaluation,CDE)發布的《化學藥品注射劑基本技術要求(試行)》[21],注射劑中應選用符合注射用要求的輔料,并盡可能采用注射劑常用輔料。對于已批準上市的注射用輔料,應提供輔料來源及質量控制的詳細資料,對于尚未經國家藥監局按注射途徑批準生產或進口的輔料,除已在國外上市注射劑中使用的和于注射劑中有使用依據的,均應按新輔料與制劑一并申報?！缎滤幱幂o料非臨床安全性評價指導原則》[22]中指出,鑒于通常藥用輔料的用量相對藥物活性成分本身大,并且用藥途徑廣泛等原因,對非臨床安全性評價的要求可能會比藥物更為嚴格。對于注射劑中的輔料,應額外考察其溶血性、肌肉損傷、蛋白質結合性等。目前在我國CDE進行登記備案的環糊精種類包括γ-CD、β-CD及它們的衍生物HP-β-CD、甲基-β-環糊精(RM-β-CD)、HP-γ-CD、SBE-β-CD,其中通過與制劑關聯審評的有β-CD、HP-β-CD和SBE-β-CD,注明為供注射用的環糊精僅HP-β-CD。

各國藥典及美國食品藥品監督管理局(FDA)的非活性成分數據庫對用于注射的各類環糊精的收錄情況不同(見表1),HP-β-CD和SBE-β-CD因其在注射劑中已被廣泛使用,信息更為全面。歐洲藥品管理局(EMA)于2017年10月發布的《有關人用藥品輔料環糊精的問答》[23]中認為高劑量的環糊精具有活性,并可能顯示出不良反應,因此對它們的安全性進行了總結評價：在注射給藥方面,安全性最好的環糊精為HP-β-CD和SBE-β-CD,它們被證明在較高劑量下注射給藥仍安全性良好,可以250 mg·(kg·d)-1的劑量在2歲以上人群中給藥21 d(HP-β-CD)或6個月(SBE-β-CD)。在新生兒和幼兒中,高劑量使用HP-β-CD和SBE-β-CD的數據雖較少,但也沒有毒性跡象。γ-CD的安全性次之,靜脈注射劑量較高時會導致大鼠腎小管上皮可逆性空泡化[600 mg·(kg·d)-1]或小鼠輕微腎損傷[2 000 mg·(kg·d)-1]。α-CD、β-CD及RM-β-CD注射給藥后表現出腎毒性,不適合用于注射給藥。

表1 用于注射劑中的環糊精在各國藥典及FDA批準藥物非活性成分數據庫中的收錄情況

EMA認為環糊精作為人用輔料可能會導致不良反應,建議在藥品的說明書中添加其使用風險及閾值等安全性信息。我國雖然對注射劑輔料監管的要求十分嚴格,但目前尚無對環糊精在注射劑中的安全性評價要求。隨著環糊精在包括注射劑的各類制劑中的應用越來越廣泛,我國的藥品監管部門也應加強對這種輔料的監管力度,以保證其安全合理的使用。企業在含環糊精的注射劑開發過程中也需對其安全性足夠重視,進行全面的體內外評價,并在藥品說明書中提供安全性資料,確保用藥安全。

2 已上市的環糊精包合物注射劑

目前,被批準上市的十余中含環糊精的注射劑(見表2)中,僅包括α-CD、HP-β-CD、SBE-β-CD及HP-γ-CD,其中HP-β-CD和SBE-β-CD的使用最為常見。因為β-CD的7個吡喃葡萄糖的結構最適于大多數藥物形成包合物[25],同時,羥丙基化和磺丁基醚化修飾改善了β-CD水溶性差及腎毒性的問題,使它們更適合于用作注射劑中輔料。在過去的三十年間,含有環糊精的注射劑已于日本、美國和歐洲的多個國家批準上市。

表2 已上市的含環糊精的注射劑

2.1 前列地爾 前列地爾可用于血栓治療,它能支持血液供應,并與抗凝劑和血小板聚集抑制劑協同合作。但前列地爾在水中的溶解度和穩定性均較差,難以直接制備成注射液,為了克服這些問題,環糊精被用于改善前列地爾的物理化學性質[26]。

輝瑞(Pfizer)研發的注射用前列地爾Caverject是一種用于海綿體內注射以改善勃起障礙的藥物,其早期上市處方中包含前列地爾、乳糖、檸檬酸鈉和苯甲醇。后開發了一種Caverject Impulse雙腔注射器系統,與早期Caverject的不同之處主要在于Caverject Impulse的凍干物中使用了α-CD對藥物進行包合,減少了其他3種輔料的用量。因α-CD對前列地爾的藥代動力學無影響,Pfizer在新處方申請時被豁免了臨床藥動學研究,僅進行了一項臨床安全性和有效性研究證明新處方的安全性和有效性與原處方相當[27]。此外,添加α-CD可增強凍干物的固態穩定性,特別是抑制前列地爾分解為PGA1(一種水解產物)。早期的Caverject只能保存在20～25 ℃環境中,其中40 mg規格制劑25 ℃以下的保質期僅3個月,而Caverject Impulse在室溫下(15～30 ℃)的保質期可以達到至少兩年[28],穩定性顯著提高。

還有多家前列地爾-α-CD包合物注射劑上市,如Auxilium的Edex,處方中輔料為α-CD及乳糖,其臨床研究[29]已證明,前列地爾-α-CD包合物在注射后可幾乎完全解離;Ono的Prostavasin,為凍干粉針劑,處方中輔料為α-CD及麥芽糖水合物,除海綿體內注射外,還可用于復溶后動脈注射以治療慢性動脈閉塞癥,或靜脈滴注,用于血管移植術后的抗栓治療等。

2.2 雙氯芬酸鈉 雙氯芬酸是最常用的非甾體抗炎藥之一,具有解熱和鎮痛特性。自1974年以來,雙氯芬酸已被證明對風濕病、急性關節炎癥和輕度至中度疼痛極為有效。由于其溶解度低,雙氯芬酸通常以其鈉鹽或鉀鹽形式使用[30]。使用丙二醇和苯甲醇作為溶劑制備的雙氯芬酸鈉注射劑Voltarol雖然增加了雙氯芬酸鈉的溶解性,但靜脈刺激性大,必須在使用前稀釋至100 mL以上,并控制輸液速度。而用HP-β-CD作為增溶劑的雙氯芬酸鈉注射劑Dyloject有效解決了這些問題,起效更快(30 min內鎮痛效果更好)且血栓性靜脈炎的發生率更低[31]。這與HP-β-CD優越的增溶作用和安全性有關,HP-β-CD-雙氯芬酸鈉注射劑靜脈更刺激小,對血小板破壞效果小,且不會引發心律失常[32],使Dyloject可以以1 mL/支的小劑量在15 s內完成靜脈推注,迅速達到有效血藥濃度,發揮效果。

Javelin公司還對臨床給予37.5 mg Dyloject后HP-β-CD的安全性和藥代動力學情況進行了研究[33],約80%～90%的HP-β-CD經腎臟排出,總血漿清除率為(98.0±22.7) mL·min-1,終末半衰期為(2.7±1.4) h,連續每日劑量給藥后HP-β-CD無累積。雖然腎損害程度會影響HP-β-CD的代謝情況,但與雙氯芬酸鈉的消除無關,且無安全性風險,故在輕度至中度腎損傷患者中無需進行劑量調整。

2.3 來特莫韋 人類巨細胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)疾病常見于免疫功能低下的個體,尤其是移植受者。除嚴重的肺炎外,HCMV疾病的臨床表現包括胃腸道并發癥,導致口服藥物的攝入和吸收困難,使治療更加復雜[34]。目前的抗HCMV藥物,如更昔洛韋、膦甲酸鈉和西多福韋,都有顯著的副作用,且出現了耐藥性。來特莫韋是一種新開發的抗病毒藥物,通過抑制巨細胞病毒末端酶復合物發揮作用[35],其不良反應更小,更不易產生耐藥性,且對異基因造血干細胞移植的成年HCMV血清陽性患者能起到預防作用[36]。

目前上市的來特莫韋制劑有薄膜包衣片和靜脈注射液兩種劑型,其中靜脈注射的給藥方式適用范圍更廣,在有HCMV疾病的胃腸道并發癥及移植物抗宿主病[37]的患者中均可使用,并且可以在移植后立即使用,作用更及時[38]。早期研發過程中曾開發一種來特莫韋的精氨酸磷酸鹽緩沖注射劑,但其臨床研究中出現局部不耐受現象,受試者輸液部位存在疼痛。出于增溶性能和減少注射部位刺激性的角度考慮,一種新型基于HP-β-CD的制劑被設計用于來特莫韋靜脈注射[34],HP-β-CD在來特莫韋注射液中作為賦形劑的可行性已得到證實[39],在兩種規格(240 mg;480 mg)的注射劑中用量分別為1 800 mg和3 600 mg,臨床試驗中未發現與HP-β-CD相關的腎損傷,且無局部不耐受現象發生,證明其在注射劑中安全性良好[40]。

2.4 瑞德西韋 瑞德西韋是Gilead Sciences在十多年前研發的一種單磷酸酰胺前藥,對RNA病毒有廣泛抑制作用,被用于治療埃博拉病毒和其他幾種冠狀病毒引起的感染,如中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome,MERS)和嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)等[41]。它也是FDA批準的第一種用于治療2019冠狀病毒病的藥物(Veklury)。由于瑞德西韋的肝臟首過效應高,不能經口服使用[42],因此以腸外溶液的形式靜脈輸注是其唯一經批準的給藥途徑。

Veklury包含注射液和注射用粉末兩種形式,均以SBE-β-CD為賦形劑,用量分別為瑞德西韋的60倍(6 g)和30倍(3 g),雖然其中SBE-β-CD濃度較大,但各項安全性數據中均未發現其毒性作用[43]。瑞德西韋難溶于水(溶解度：0.028 mg·mL-1),因此制劑中必須使用增溶劑[44]。SBE-β-CD具有很好的增溶和穩定作用,永久帶負電荷的SBE-β-CD能夠通過非共價分子間相互作用對瑞德西韋進行包合,從而顯著提高其溶解度,SBE-β-CD上的磺丁基基團也對增強包合物的穩定性起到了關鍵作用[45]。研究顯示,瑞德西韋在20%(W/W)的聚山梨酯80的水溶液中溶解度為3.9 mg·mL-1,PEG-400溶液中為3.3 mg·mL-1,而在該濃度的SBE-β-CD中,溶解度可達8.5 mg·mL-1[46]。

2.5 鹽酸胺碘酮 鹽酸胺碘酮是一種Ⅲ類抗心律失常藥物,能阻斷心臟組織中的心肌鈣、鉀和鈉通道,還可以抑制α和β腎上腺素能受體[47]。除了具有抗心律失常的功效外,胺碘酮幾乎沒有負性肌力活性,這使其成為心血管功能受損患者的理想藥物[48]。目前,胺碘酮是治療“廣譜”房性和室性心律失常的最有效、最常用的抗心律失常藥,約占世界市場的30%[49]。

最常用的胺碘酮注射劑Cordarone中使用聚山梨酯80作為稀釋劑,聚山梨酯80可引起低血壓,導致使用這種注射劑的患者出現低血壓和心動過緩等不良反應的概率增加,1 836例使用Cordarone治療的患者中,288例(16%)發生了藥物相關性低血壓[50]。而新開發的胺碘酮注射劑Nexterone中,用一種沒有任何血流動力學效果的稀釋劑Captisol(一種磺丁基醚-β-環糊精)代替聚山梨酯80,有效改善了其副作用[51-52]。其非臨床藥理學與毒理學研究證明,在相同劑量下,Cordarone會使麻醉犬只出現低血壓,而Nexterone無此不良反應[53]。臨床研究表明,Nexterone與Cordarone在健康志愿者中生物等效,環糊精包合物的形成不影響胺碘酮的藥代動力學[50]。

3 環糊精注射劑的發展前景

近年來,隨著對環糊精的聚集特性、結構修飾、包合過程等方面研究,發現了它在新型注射劑中應用的更多可能：環糊精可以單獨或與其他賦形劑組合形成聚集體;環糊精結構的結合能力也可用于修飾共軛聚合物的性質,添加靶向配體、生物相容性增強劑或附加療法,用于靶向癌組織和輸送各種治療藥物;通過控制環糊精環結構本身的水解,還可用于控制其內包封的藥物釋放[54]。這些新型改性環糊精和環糊精聚合物已經在納米顆粒的制備、基因遞送、水凝膠的形成等多方面證明了其發展前景。

3.1 基于環糊精的注射用納米粒 環糊精改善藥物水溶性、增加載藥量的能力以及納米粒靶向給藥的潛力,為環糊精和納米粒在制劑中的聯合使用提供了巨大機遇,可以在改善藥物的溶解性、提高穩定性和包封效率、防止藥物降解方面發揮效果。包含環糊精的納米系統可分為僅由聚集CD和/或包合物組成的納米粒,以及還含有其他成分的納米粒,如聚合物納米粒、基于脂質的納米粒、金屬納米粒等[55]。

3.1.1 僅由聚集CD和/或包合物組成的納米粒 環糊精可在水溶液中自組裝形成瞬時團簇、納米粒子和小的低聚糖微粒。天然α-CD、β-CD和γ-CD在純水溶液中的臨界聚集濃度(critical aggregation concentration,CAC)分別為25、8和9 mg·mL-1,HP-β-CD異構體混合物的CAC估計可達到118 mg·mL-1或更高。藥物/CD包合物的形成會使CAC發生改變,與膠束一樣,水溶性聚合物可以增強環糊精的增溶效果。藥物/CD包合物納米粒的形成可以對環糊精的藥物遞送能力產生顯著影響,增加環糊精通過某些黏膜增強藥物輸送的能力[56],還可將藥物輸送到特定器官[57]。

3.1.2 聚合物納米粒 Ahmed等[58]合成了一種由L-賴氨酸交聯琥珀酰-β-CD組成的納米藥物載體,該載體通過超分子主客體相互作用與胺碘酮結合,并具有高巨噬細胞親和力。納米顆粒輔助胺碘酮給藥使藥物靶向心肌巨噬細胞,對心臟組織的選擇性遞送效果提高了250%,并減少了肺部蓄積,降低了非靶向毒性。

Jadhav等[59]采用雙乳液溶劑蒸發法制備了負載地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate,DSP)的長鏈脂肪酸氯化物棕櫚酸疏水改性環糊精納米顆粒,納米顆粒粒徑<120 nm,包封率高,穩定性好。體外溶血和體內急性毒性研究證明該改性環糊精安全性好,能作為一種可行的注射給藥納米載體系統。包封后DSP的藥代動力學曲線顯示AUC增加2.3倍,平均滯留時間延長,這增加了納米粒通過高通透性和滯留(enhanced permeability and retention,EPR)效應外滲到炎癥部位的可能性。佐劑誘導關節炎大鼠模型的藥效學研究和安全性評估顯示,與市售制劑相比,其抗關節炎活性極佳,且副作用顯著減少。這些結果表明,DSP-CD納米?？勺鳛橹委燁愶L濕關節炎的一種有前途的藥物遞送系統。

3.1.3 金屬納米粒 含有環糊精包裹的抗癌藥物的金屬納米載體在有效癌癥治療中具有巨大潛力,將藥物包裹在金、銀和金屬氧化物(磁性)等金屬納米顆粒中有助于克服化療的局限性,將抗癌藥物有效地運送到靶點。此外,這些金屬可以通過近紅外輻射或磁場從外部觸發,從而改善藥物釋放動力學。一些常用的化療藥物,如阿霉素、紫杉醇、甲氨蝶呤等,由于其疏水性而迅速降解,并表現出體內不穩定性。環糊精為包裹此類疏水性藥物提供結構相容性,并在不顯示任何全身毒性的情況下提高其負載能力、溶解性和穩定性[5]。Shelley等[60]開發了用α-CD和檸檬酸修飾的pH響應型氧化鐵納米粒,用于遞送抗癌劑槲皮素。該納米粒在腫瘤細胞的酸性環境中大量釋放槲皮素,而在正常NIH-3T3細胞的細胞活力極小。這種刺激性響應的納米?？赡軙a生一種有效的抗癌分子藥物遞送系統。

3.1.4 用于siRNA遞送的納米粒 使用陽離子改性的環糊精和核酸之間的靜電力可使之相互作用聚集成納米顆粒,用于遞送siRNA[61]。由于納米結構的產生,環糊精聚陽離子顯示出兩親特性,siRNA被濃縮并封裝在該結構中形成大分子,從而改善腫瘤細胞血管EPR效應。環糊精還可以導致膜破裂,從而提高siRNA的滲透性。這種破壞比單獨的質子海綿效應更優,因為它不僅可以通過增加攝取,還可以通過增加核內體逃逸來改善向細胞質的輸送。因此,環糊精的多功能陽離子納米載體無論是在作為siRNA轉染的合適載體,還是增加特異性靶向配體的功能后作為特定癌癥治療中的有效siRNA納米載體,或是同時遞送siRNA和化療藥物等方面均具有廣泛前景[62]。

Monique等[63]制備了一種用于治療亨廷頓病(Huntington′s disease,HD)的基于修飾環糊精納米粒的新型遞送系統,該納米粒裝載有針對亨廷頓(huntingtin,htt)基因的siRNA,并與血腦屏障穿梭肽狂犬病病毒糖蛋白復合。體外血腦屏障模型顯示,該制劑成功穿過腦內皮細胞,將包裹的siRNA釋放到神經元細胞的細胞質中,并介導htt基因的部分沉默,靶向納米粒的沉默效率比非靶向制劑高20%。證明了環糊精平臺是一個用于提供基于siRNA的HD治療藥物的有希望的選擇,并具有更廣泛的潛力,可以治療中樞神經系統中具有基因驗證靶點的其他疾病。

3.2 基于環糊精的注射用水凝膠 可注射水凝膠以液體形式注入,并通過原位化學/酶聚合或快速溶膠-凝膠相變轉化為固體形式,而不需要有毒或變性交聯劑。這類水凝膠的溶膠形式可以結合藥物、蛋白質甚至細胞,實現其局部或全身應用和控制釋放[64]。環糊精是一種非常有前途的柔性水凝膠構建材料,其與客體分子之間的超分子相互作用下形成的超分子水凝膠可以定義為由物理相互作用產生的高度有序的網絡。由于這一特點,超分子水凝膠通常比更無序或化學交聯網絡的系統表現出更強的物理性能(即穩定性、對外部環境的響應性、機械性能和可逆性),更易調節,并且能夠自我修復[65]。目前已有大量基于環糊精的注射用水凝膠投入研究。

環糊精的包合過程受到溫度的影響,部分包合過程可在低溫下形成,加熱后解離。利用這一性質,Okubo等[66]開發了一種緩釋熱響應性注射水凝膠。通過向疏水改性羥丙甲纖維素(HM-HPMC)水凝膠中加入β-CD,發生包合作用,可使高黏度的HM-HPMC轉變為低黏度溶膠。HM-HPMC/β-CD水凝膠在接近體溫時發生解離,黏度增大,轉變為凝膠。向該水凝膠載體中載入胰島素后,可使胰島素在大鼠體內的平均滯留時間延長1.6倍,證明HM-HPMC/β-CD水凝膠是一種成功的熱響應性可注射緩釋水凝膠載體。

可局部定位注射在腫瘤內或腫瘤周圍的原位水凝膠是一種可以降低全身毒性反應、精準調節藥物釋放的有效的局部化療載體。Fiorica等[67]利用透明質酸胺衍生物和乙烯砜功能化β-CD中氨基和乙烯基之間的偶氮型Michael反應,使其在37 ℃的水環境中發生快速自發的交聯過程,開發了一種可注射原位形成水凝膠。該載體中阿霉素被β-CD包合,可于注射部位緩慢釋放。體內研究表明,該藥物水凝膠可有效減小小鼠實體瘤體積,且不對其他組織造成細胞毒性副作用,證明該載體可以成為實體瘤局部化療的有效手段。

4 總結

環糊精及其衍生物因其優越的增溶及穩定性能,以及良好的生物相容性和低毒性,已經在多種上市注射劑中得到應用。并且,環糊精形成聚集體的特性及其結構結合多種功能性配體的能力使其能參與納米粒、水凝膠等藥物遞送載體的形成,實現靶向遞送、pH響應、熱響應、藥物控釋等多種功能,具有廣闊的發展前景。但由于環糊精存在一定活性,部分環糊精具有腎毒性,在其使用過程,尤其是用于注射劑中時,必須對其安全性進行全面評價。隨著溶解性更優、安全性更好、功能性更強的環糊精衍生物的開發,相信環糊精將成為難溶性藥物注射劑和新型注射載體開發過程中更受青睞的選擇。