TACE聯合侖伐替尼聯合MWA治療中晚期大肝癌的療效評價

周雪濤,姜文浩,韓玥,馮偉靜,曾偉,陳晨

(1.北京市第二醫院外科,北京 100031;2.中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院介入治療科,北京 100021)

原發性肝癌目前在我國腫瘤致死病因中排名第二,嚴重威脅著人民的生命健康[1]。肝癌患者早期無明顯癥狀,發現時多已是中晚期,僅少數有手術機會[2]。肝癌患者的預后與腫瘤的大小密切相關,直徑大于5 cm的肝癌稱為大肝癌,預后較差[3]。肝動脈化療栓塞(TACE)是我國中晚期肝癌患者的主要治療方式之一[4]。侖伐替尼作為一種多靶點藥物,能有效抑制腫瘤生長和病情進展,已被列為晚期肝癌的一線治療用藥。微波消融(MWA)用于治療肝癌,其有效性也被多次證實[5]。本研究旨在探究TACE聯合侖伐替尼聯合MWA對中晚期大肝癌的臨床療效及對患者生存時間的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2021年12月中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院和北京市第二醫院收治的中晚期大肝癌患者73例,采用TACE聯合侖伐替尼聯合MWA治療的患者36例,為觀察組。采用TACE聯合侖伐替尼治療的患者37例,為對照組,其中男49例,女24例,年齡48～79歲。AFP≥400 ng·mL-1者19例;合并肝動脈-門靜脈瘺者5例;腫瘤最大直徑6～11 cm;患者肝功能Child-pugh分級A級：53例,B級：20例。兩組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準。納入標準：①經活檢穿刺病理明確或者根據臨床表現、AFP結合影像學檢查確診;②直徑大于5 cm;③由于高齡、肝功能儲備不足等非手術原因,不愿接受手術的CNLC Ib和Ⅱa期肝癌患者;④CNLC Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌患者;⑤患者簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重肝腎功能不全及嚴重心、腦、肺疾病;②嚴重凝血功能障礙;③惡病質或器官功能衰竭者;④合并門靜脈主干癌栓;⑤對侖伐替尼過敏。

1.2 治療方法 對照組行TACE治療。

TACE治療方法：采用Seldinger方法經股動脈穿刺插管并行肝動脈造影,明確腫瘤的位置、大小及血供,判斷門靜脈情況及有無動靜脈瘺。選擇合適的供血動脈灌注化療藥物,灌注完成后使用碘油栓塞供血動脈。對于合并動靜脈瘺患者,先用明膠海綿顆粒填塞,再注入碘油。TACE治療的間隔時間為3～4周,直至碘油沉積完全或腫瘤供血動脈完全閉塞。侖伐替尼在治療后7 d 開始服用,體重≥60 kg,12 mg,qd;體重<60 kg患者8 mg,qd,長期服用。

觀察組在TACE治療基礎上聯合MWA：TACE操作及給藥方式同對照組,TACE結束3～4周后行微波消融治療,治療前已行TACE治療1～3次,病程2～4月。

微波消融治療方法：術前給予鎮靜、鎮痛藥物。先行肝臟CT掃描,確定腫瘤位置、大小,根據定位選擇適宜的穿刺點,明確進針的角度和深度。選擇合適的微波參數,依次消融。在消融過程中,病灶直徑<3 cm者,行單個位點消融,使消融范圍超出腫瘤邊緣1 cm。對于病灶直徑在3～5 cm者,設定2～3位點重疊消融。病灶直徑>5 cm者,行多位點重疊消融,使瘤體盡可能完全消融。侖伐替尼服用方法同前。

1.3 療效評價 隨訪時間6～36個月。

術后6個月內,每個月復查AFP及腹部增強CT/MRI,6個月后改為每3個月復查AFP及腹部增強CT/MRI。觀察腫瘤變化及有無進展,記錄兩組的無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)?；趍RECIST標準進行評價：①完全緩解(CR)：動脈期所有病灶無強化;②部分緩解(PR)：動脈期增強病灶的最長直徑之和減少超過30%;③病情穩定(SD)：不符合PR或進展疾病;④疾病進展(PD)：增強病灶的最長直徑之和增加20%以上,或出現新的疾病;⑤有效緩解(RR)：CR+PR。

1.4 統計學方法 應用SPSS 23.0統計學軟件。正態分布的計量資料,采用t檢驗;非正態分布的計量資料,采用非參數檢驗。計數資料以率表示,采用卡方檢驗。生存資料建立Kaplan-Meier生存模型,采用Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效對比 接受治療6個月,觀察組患者CR 14例,PR 12例,SD 6例,PD 4例,CR+PR 72.2%。對照組患者CR 7例,PR 8例,SD 13例,PD 9例,CR+PR 40.5%。兩組差異有統計學意義(P<0.05),結果見表1。

表1 兩組患者治療6個月后療效對比[n(%)]

2.2 生存期對比 觀察組中位PFS 18個月,對照組中位PFS 10個月,兩組存在統計學差異(P<0.05),結果見圖1。觀察組的6、12、18、24、36個月的OS分別為97.2%、82.7%、70.1%、54.1%、22.3%。對照組的6、12、18、24、36個月OS分別為 94.6%、66.9%、35.4%、32.2%、9.7%。觀察組OS明顯高于對照組 (P<0.05),結果見圖2。

圖1 兩組患者的無進展生存率比較

圖2 兩組患者的總生存率比較

2.3 治療后并發癥對比 包括肝區疼痛、惡心嘔吐、發熱、肝功能異常、白細胞下降等。所有并發癥經對癥治療后均可緩解。兩組均未出現肝、腎功能衰竭、大出血及其他嚴重致死性并發癥。兩組術后并發癥發生率無顯著差異(P>0.05),結果見表2。

表2 兩組患者并發癥對比[n(%)]

3 討論

原發性肝癌患者中只有約30%得到手術治療[6],肝癌體積大、多灶性病灶及嚴重肝硬化等是手術率低的原因。即使獲得根治性切除,術后5年腫瘤復發、轉移率高達50%～70%[7]。對不可切除肝癌的治療,TACE被公認為是首選的非手術治療方法,但由于部分肝癌存在乏血供[8]、多動脈供血、栓塞治療后腫瘤側枝循環形成、以及腫瘤細胞對化療藥不敏感或者耐藥等因素,導致TACE治療后病灶完全壞死率低,復發率高[9]。殘存的癌細胞具有更強的增殖能力,甚至短時間可發生肝內轉移或遠處轉移[10]。經過多次TACE治療后導致肝萎縮和肝功能失代償,加重病情,失去進一步治療的機會[11]。因此,如何去除殘留物病變并阻止側支循環的形成一直是關注的焦點。

侖伐替尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑,可抑制腫瘤細胞內多個促血管生成因子,從而抑制腫瘤細胞的生長、浸潤和轉移,延長肝癌患者的生存時間[12]。 一項前瞻性觀察試驗顯示,在TACE療效不佳的情況下,接受索拉非尼治療患者的生存時間長于繼續接受TACE治療的患者,另有一項研究證實TACE抵抗患者選擇侖伐替尼、索拉非尼和繼續 TACE治療的中位PFS分別為 5.8、3.2 和 2.4個月[13]。同時有研究表明侖伐替尼聯合TACE的序貫治療在病情進展后可使患者生存獲益[14]。

消融治療是一種被廣泛認可的早期肝癌患者的治療方法。單純MWA治療超過5 cm的大肝癌,很難一次滅活,雖可疊加治療,仍易出現三維空間上的鏤空現象,造成凝固不全,加之大肝癌血供豐富,易引起熱量散失,影響治療效果。研究表明,TACE聯合MWA治療直徑大于5 cm的肝癌是安全可行的[15],可顯著提高腫瘤壞死率和延長生存期[16]。一項研究表明,針對不可切除的大肝癌或切除術后進展期肝癌患者,TACE聯合索拉非尼聯合MWA的中位OS和PFS分別為19個月、6個月,而TACE聯合索拉非尼治療的中位OS和PFS分別為13個月、3個月。兩組比較差異具有統計學意義(P<0.001)[17],該研究表明,TACE聯合消融及靶向治療可延長患者的生存時間,與本研究結論相符。

本研究選用TACE聯合侖伐替尼聯合MWA治療中晚期大肝癌的病例,結果表明,與TACE聯合侖伐替尼治療相比,前者在疾病的近期有效緩解率、無進展生存期及總生存率方面均占有顯著優勢,兩組之間并發癥發生率無顯著差異。聯合MWA后OS得到延長可能與以下因素有關：①MWA可直接破壞TACE后形成的微小血管和小病灶,有效防止病灶殘留[18];②MWA后碘油在病灶中的沉積時間延長,其攜帶的化療藥物可以更長時間發揮作用[19];③MWA使凝固性壞死區的免疫細胞增加,局部和全身的免疫功能增強[20],一定程度上抑制了腫瘤的復發和轉移;④TACE聯合侖伐替尼聯合MWA治療減少了TACE的治療次數,從而減少了肝損傷,提高了生活質量和患者的耐受性;⑤靶向藥物很可能通過其血管生成抑制的機制來增強消融療效,延緩腫瘤進展、減少肝癌的復發和轉移。

綜上所述,TACE聯合侖伐替尼聯合MWA治療中晚期大肝癌,可更加有效地強化療效并延長患者生存時間。但在聯合的方案、時機的選擇上可能還需進一步探討[21]。本研究病例數較少,隨訪時間較短,尚需要多中心、大樣本、長期的隨機對照研究論證。