逍遙散加減治療玫瑰痤瘡臨床效果及安全性的Meta分析

程曉　劉朝圣　成雪　劉芳榕

【摘要】 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)逍遙散加減治療玫瑰痤瘡的臨床效果和安全性。方法：以中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、讀秀、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Web of Science、Cochrane library和Embase數(shù)據(jù)庫為檢索庫，使用計(jì)算機(jī)對(duì)建庫至2022年4月2日的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，篩選并納入所有治療組應(yīng)用逍遙散加減方治療玫瑰痤瘡的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究。納入文獻(xiàn)由2名研究員進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，參考方法為Cochrane文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，薈萃分析運(yùn)用軟件為Review Manager 5.3。結(jié)果：本研究共收集7篇合格的研究報(bào)告，共629例患者，其中治療組有313例，對(duì)照組有316例。治療組總有效率為95.53%、對(duì)照組為76.58%，兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=6.67，95%CI（3.66，12.15），P<0.000 01]。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.51%、對(duì)照組為6.33%，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.53，95%CI（0.25，1.22），P=0.14]。結(jié)論：現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)分析表明逍遙散加減治療玫瑰痤瘡可提高總有效率，安全性并無明顯優(yōu)勢(shì)。樣本數(shù)量較少、文獻(xiàn)質(zhì)量不高為本研究的局限所在，故該結(jié)論尚待高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT予以支持。

【關(guān)鍵詞】 玫瑰痤瘡 逍遙散 疏肝 循證醫(yī)學(xué) 薈萃分析

Meta-analysis of Clinical Effect and Safety of Xiaoyao Power in Treating Rosacea/CHENG Xiao， LIU Chaosheng， CHENG Xue， LIU Fangrong. //Medical Innovation of China， 2023， 20（10）： -156

[Abstract] Objective： To systematically evaluate the clinical effect and safety of Xiaoyao Powder in treating rosacea. Method： Taking CNKI， wanfang data， Duxiu， SinoMed， PubMed， Web of Science， Cochrane library and Embase as the retrieval databases， the related literatures from the database establishment to April 2， 2022 were searched by computer， and were screened and included of treatment groups were treated with modified Xiaoyao Power for rosacea of randomized controlled trial （RCT）. The included literatures were evaluated by two researchers. The reference method was Cochrane literature quality evaluation method， and the Meta-analysis software was Review Manager 5.3. Result： Seven qualified research reports were collected in this research， involving 629 patients， including 313 patients in the treatment group and 316 patients in the control group. The total effective rate was 95.53% in the treatment group and 76.58% in the control group， the difference between the two groups was statistically significant [OR=6.67， 95%CI （3.66， 12.15）， P<0.000 01]. The incidence of adverse reactions was 3.51% in the treatment group and 6.33% in the control group， and there was no significant difference between the two groups [OR=0.53， 95%CI （0.25， 1.22）， P=0.14]. Conclusion： The analysis of existing research data shows that modified Xiaoyao Power can improve the total effective rate in the treatment of rosacea， and there is no obvious advantage in safety. The limitation of this research is that the number of samples is small and the quality of literature is not high， so this conclusion needs to be supported by RCT with high quality， large sample and multi-center.

[Key words] Rosacea Xiaoyao Powder Smoothing liver Evidence-based medicine Meta-analysis

First-author's address： Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.10.036

玫瑰痤瘡是一種以反復(fù)發(fā)作的皮膚潮紅、丘疹、水腫、灼熱感，伴或不伴有眼部癥狀為臨床特征的慢性炎癥性疾病，受累部位多為面中。據(jù)國內(nèi)最新薈萃分析顯示，中國人玫瑰痤瘡的患病率為1.47%，該數(shù)據(jù)來自對(duì)醫(yī)院資料的統(tǒng)計(jì)[1]。玫瑰痤瘡的病因復(fù)雜，西醫(yī)治療方法局限、副作用較多，患者依從性差。該病屬中醫(yī)“酒糟鼻”“酒渣鼻”范疇，中醫(yī)認(rèn)為其發(fā)病與濕、熱、痰、瘀有關(guān)[2]，現(xiàn)代醫(yī)家多施以清熱涼血之法，也有醫(yī)家認(rèn)為應(yīng)以疏肝清熱為治法[3-4]。《太平惠民和劑局方》為疏肝理氣代表方逍遙散的出處，此方被廣泛應(yīng)用于玫瑰痤瘡的臨床治療，但與之相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)尚缺乏，本研究用薈萃分析對(duì)逍遙散加減治療玫瑰痤瘡的臨床效果和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床用藥提供依據(jù)與參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、讀秀、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Web of Science、Cochrane library和Embase數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，收集建庫至2022年4月2日的相關(guān)文獻(xiàn)。設(shè)置玫瑰痤瘡、酒糟鼻、酒渣鼻、逍遙散、中醫(yī)治療、中藥、中西醫(yī)結(jié)合為中文檢索詞，“rosacea”“rosacea acne”“rose acne”“Xiaoyao Powder”“Xiaoyao Decoction”“Chinese medicine”“Chinese traditional medicine”為英文檢索詞。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 所有關(guān)于應(yīng)用逍遙散加減方治療玫瑰痤瘡的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），不限疾病亞型、中醫(yī)證型。

1.2.2 研究對(duì)象 玫瑰痤瘡患者，其診斷需對(duì)照2021版《中國玫瑰痤瘡診療指南》[5]。

1.2.3 治療方法 治療組予以逍遙散加減方治療，任何藥物劑型均可，可聯(lián)合其他藥物治療，對(duì)照組予以非逍遙散加減方的其他藥物治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 必須包括總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率，療效標(biāo)準(zhǔn)的判定需滿足2002版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》的要求。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 復(fù)刊、全文缺失、結(jié)局指標(biāo)缺失的研究；非中、英文文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 預(yù)先設(shè)置3名研究者，依據(jù)制訂的文獻(xiàn)檢索策略，2名研究者（程曉、劉芳榕）分別獨(dú)立地進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，并獲取納入文獻(xiàn)全文，提取主要信息與數(shù)據(jù)。在該過程中出現(xiàn)的意見分歧與第3名研究者（成雪）討論與協(xié)調(diào)。評(píng)價(jià)入選文獻(xiàn)質(zhì)量采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)推薦的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，包括（1）采用何種方式生成隨機(jī)序列；（2）分配方式是否隱藏；（3）科研工作者及對(duì)象是否被施盲；（4）結(jié)果評(píng)價(jià)對(duì)象是否被施盲；（5）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；（6）研究結(jié)果是否被選擇性報(bào)告。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行薈萃分析。采用I2檢驗(yàn)對(duì)導(dǎo)入數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。選擇固定效應(yīng)模型分析異質(zhì)性較小或不具有異質(zhì)性的結(jié)果（P>0.1，I2≤50%），運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析異質(zhì)性較大的結(jié)果（P<0.1，I2>50%），應(yīng)用敏感性分析異質(zhì)性來源。療效分析使用比值比（odds ratio，OR）為指標(biāo)，并以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）來表示。

2 結(jié)果

2.1 檢索過程與結(jié)果 541篇文獻(xiàn)在初次檢索中被獲取，通過剔除重復(fù)及無關(guān)聯(lián)文獻(xiàn)后，24篇文獻(xiàn)被獲取，剔除1篇無法獲得全文的文獻(xiàn)，詳讀全文后剔除與設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)相異的16篇文獻(xiàn)，最終列入契合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)7篇，其中1篇為英文文獻(xiàn)，6篇為中文文獻(xiàn)。檢索及篩選流程見圖1。

2.2 文獻(xiàn)特點(diǎn) 共納入病例629例，治療組313例、對(duì)照組316例。7項(xiàng)研究治療組的治療方法均為聯(lián)用逍遙散加減方，其中有3項(xiàng)研究以玫瑰痤瘡的“肝郁血熱證”為研究證型[6-8]，其余4項(xiàng)研究雖未說明研究證型，但均提及以“疏肝理氣”為治法[9-12]。見表1。

2.3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn) 將Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的RCT文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作為參考標(biāo)準(zhǔn)，由2名評(píng)價(jià)人員依此對(duì)7篇文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)。7項(xiàng)研究均未提及盲法及其他偏倚[6-12]，2項(xiàng)研究存在病例脫落[6-7]，5項(xiàng)研究分配隱藏風(fēng)險(xiǎn)不清楚[6，9-12]，說明文獻(xiàn)存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。未對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析的原因?yàn)楸狙芯考{入的文獻(xiàn)不足10篇。見圖2、3。

2.4 薈萃分析結(jié)果

2.4.1 總有效性 總有效率=組內(nèi)總有效例數(shù)/組內(nèi)總例數(shù)×100%。依據(jù)該公式，治療組總有效率=299/313×100%=95.53%；對(duì)照組總有效率=242/316×100%=76.58%。總有效性分析顯示，各組數(shù)據(jù)無異質(zhì)性（P=0.62，I2=0%），選擇固定效應(yīng)模型分析，最終得到合并效應(yīng)量[OR=6.67，95%CI（3.66，12.15）]，兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.00 001），表明與對(duì)照組相較，逍遙散治療玫瑰痤瘡的效果更佳。見圖4。

2.4.2 安全性 不良反應(yīng)發(fā)生率=組內(nèi)總不良反應(yīng)例數(shù)/組內(nèi)總例數(shù)×100%。治療組中發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)為11例，約占治療組的3.51%，表現(xiàn)為腹瀉、皮疹、頭暈、胸悶等；對(duì)照組中發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)為20例，約占對(duì)照組的6.33%，表現(xiàn)為腹瀉、皮疹、頭暈、惡心、胸悶等。安全性分析顯示，結(jié)果具有同質(zhì)性（P=0.57，I2=0%），固定效應(yīng)模型分析顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.55，95%CI（0.25，1.22），P=0.14]。因所納入的研究中治療組均為逍遙散佐治玫瑰痤瘡，故不良反應(yīng)亦可能為其他藥物引發(fā)，見圖5。

3 討論

玫瑰痤瘡的病因尚未明確，前期研究認(rèn)為是由于多方面因素綜合作用而致其發(fā)病。該病臨床上以持續(xù)性紅斑、丘疹膿皰反復(fù)發(fā)作、贅生物形成分為3期，根據(jù)各時(shí)期特點(diǎn)，西醫(yī)治療以消炎、抗感染、抑制皮脂分泌等為主。社會(huì)審美的提高、對(duì)外形的過度關(guān)注、化妝品的使用不當(dāng)，使得玫瑰痤瘡的患病率逐年增長。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，玫瑰痤瘡患者大多存在焦慮、易怒等情緒問題，長期的抗生素治療可能產(chǎn)生耐藥性，在病情反復(fù)后療效一般。本研究對(duì)逍遙散加減治療玫瑰痤瘡的臨床效果進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明其療效確切，不良反應(yīng)率與對(duì)照組差異不明顯，臨床上可聯(lián)合使用以提高治療有效率。

中醫(yī)認(rèn)為肝、肺、脾胃與玫瑰痤瘡的發(fā)病密切相關(guān)，《中國玫瑰痤瘡診療專家共識(shí)》（2016年）將該病分為4個(gè)證型[13]。其中，肝郁血熱證多見毛細(xì)血管擴(kuò)張和眼部不適，肺經(jīng)風(fēng)熱證多見毛細(xì)血管擴(kuò)張，脾胃濕熱證多見丘疹膿皰，痰瘀互結(jié)證多見鼻贅。歷代醫(yī)家對(duì)本病病機(jī)研究較多，有些醫(yī)家認(rèn)為本病與飲酒、嗜食辛辣等飲食不節(jié)，又復(fù)感外寒有關(guān)，也有醫(yī)家認(rèn)為酒糟鼻的發(fā)病和外寒與內(nèi)熱相搏、熱邪與氣血相搏密切相關(guān)[14-15]。

曲劍華教授認(rèn)為應(yīng)注重調(diào)攝肝與脾胃在酒糟鼻治療中的作用，用藥注重“祛瘀不傷正”[16]；邊天羽教授認(rèn)為肝失疏泄則可見瘀血阻滯、脾胃失和，故應(yīng)以疏肝清熱、活血化瘀為治則[3]；楊志波教授認(rèn)為玫瑰痤瘡的發(fā)病和病進(jìn)皆與肝有密切關(guān)系，肝火上炎則面失所養(yǎng)，治宜疏肝解郁、清熱涼血[17]。由此可見調(diào)治肝對(duì)玫瑰痤瘡治療的必要性。肝木主疏泄，調(diào)氣機(jī)、暢情志，主藏血。因肺經(jīng)熱盛克肝，肝失疏泄，郁甚化火，氣血輸布失常，發(fā)為紅斑；或因情志不舒，肝郁氣滯失于疏泄，氣血失調(diào)，甚則氣郁化火，攻于頭面發(fā)病；或因飲食失節(jié)，脾胃濕熱內(nèi)生，反侮于肝，肝氣郁結(jié)，化火灼于血脈，以致血逸脈外，凝于頭面。綜上所述，“肝郁”既為玫瑰痤瘡的發(fā)病原因，亦為其重要的病理因素。

近期研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散具有抗炎、抗氧化、抗感染、抑菌、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等作用[18-19]，符合玫瑰痤瘡的治療原則。逍遙散包含8味藥材，方中柴胡為君，疏肝解郁；臣以白芍、當(dāng)歸柔肝養(yǎng)血；佐以茯苓、白術(shù)健脾利水祛濕，炙甘草益氣補(bǔ)中；使以薄荷疏肝，生姜溫中[18]。全方肝脾同治，既疏肝、亦健脾。許多醫(yī)者對(duì)此方進(jìn)行臨證加減后施治，達(dá)到疏肝清熱、涼血化瘀之功，可使玫瑰痤瘡得以治療。

玫瑰痤瘡因其紅斑難治、治后易復(fù)，給患者帶來了嚴(yán)重的生理負(fù)擔(dān)和心理壓力，許多患者多處求醫(yī)，焦慮不安，甚則抑郁。前期研究提出精神因素對(duì)玫瑰痤瘡患者的病情有重要影響，社會(huì)心理壓力與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[20]，這也與中醫(yī)的“情志致病”觀念不謀而合。有學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散中因具有柴胡皂苷、阿魏酸、芍藥苷、甘草苷、甘草酸、白術(shù)內(nèi)酯等成分而有抗抑郁作用[21-22]。這一發(fā)現(xiàn)佐證了逍遙散的疏肝解郁之功可緩解患者焦慮、抑郁情緒，促進(jìn)疾病向愈。

但本研究納入的資料數(shù)據(jù)少及樣本量小，選擇偏倚與實(shí)施偏倚具存，文獻(xiàn)質(zhì)量良莠不齊，加之大部分文獻(xiàn)中的辨證及亞型分型不完善，且未予評(píng)估心理狀態(tài)，無法行證型療效分析、亞型療效分析、性別療效分析、抗抑郁效果分析，故存在一定的局限性。本研究結(jié)果雖表明逍遙散對(duì)玫瑰痤瘡的療效可觀，但該結(jié)果有待大樣本、多中心且高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2022-10-25） （本文編輯：陳韻）