直接抗病毒藥物對持續病毒學應答慢性丙型肝炎患者肝纖維化的影響

嚴景全 劉娟 盧雪蘭 藍云翠 林占洲

HCV感染是造成肝硬化、門靜脈高血壓甚或是肝細胞癌常見病因[1]。流行病學研究表明,HCV病例中超三成會發展為肝硬化,而這其中約25%的病例存在進展為肝細胞癌的風險。治療后持續病毒學應答(SVR)意味著肝臟組織學改善,同時還包括肝功能乃至于生活質量的恢復[2-4]。既往CHC治療方案是以IFN為基礎的,治療后肝纖維化狀態能夠得到緩解,不過該方案副作用多、耐受性差,臨床適用性受到限制[5]。隨著直接抗病毒藥物(DAAs)陸續獲批,CHC治療后SVR率得到逐步攀升[6-7]。有關DAAs治療CHC肝纖維化改善的表現尚待查證,本次研究即探究該問題,旨在為臨床抗HCV治療療效提供信息。

資料與方法

一、研究對象

選取2018年1月—2021年12月期間本院首診并接受入院規范化治療的CHC患者104例,男性65例,女性39例,年齡(45.6±11.2)歲 。CHC診斷符合要求[8],且獲得SVR。排除標準:①合并HBV、肝寄生蟲、HIV感染;②并發其他局灶性、彌漫性慢性肝病;③治療終止、病毒轉陰后復發。

二、治療方法

DAAs治療方案包括索磷布韋聯合達拉他韋/維帕他韋/利巴韋林,具體服用方案參考既往文獻[6]。SVR定義為抗HCV結束至少12周后復測HCV DNA陰性(低于50 IU/mL)。

三、肝纖維化評價

收集病例資料,于DAAs治療前后,對納入CHC病例進行肝纖維化評價,包括肝纖維化指標(APRI、FIB-4)、肝臟硬度值(LSM)。LSM測定設備購自于Echosens公司(法國)。

四、統計學方法

采用SPSS 24.0處理數據。根據資料類型,采用t檢驗、單因素方差分析或卡方檢驗比較;Logistic二元回歸分析進行單因素、多因素分析。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、DAAs治療前后各項指標變化

與DAAs治療前比較,治療后CHC患者WBC、PLT、ALT、AST、TBil、APRI、FIB-4及LSM均明顯改善(P<0.05)。

二、肝纖維化指標變化值比較

根據病史、檢驗指標及影像學資料,將CHC分為慢性肝炎(n=67)、代償期肝硬化(n=22)及失代償期肝硬化(n=15)等肝病狀態,比較三組DAAs治療前后肝纖維化指標的變化值,發現APRI、FIB-4及LSM治療前后變化值差異具有統計學意義(P<0.05)。

三、LSM影響因素分析

參考既往文獻建議[9],與治療前比較,慢性肝病患者治療后LSM檢測值降低>30%定義為LSM改善。以CHC患者DAAs治療后LSM是否改善作為應變量(賦值0=未改善,1=改善),對治療前各項指標進行單因素分析,發現治療前ALT、AST、APRI與LSM改善相關。多因素分析顯示,治療前ALT、AST是LSM改善的獨立影響因素。

表1 DAAs治療前后CHC患者各項指標比較

表2 DAAs治療前后CHC患者肝纖維化指標變化值(±s)比較

表3 CHC患者治療后LSM改善的影響因素分析

討 論

CHC病情較為隱匿,尚無預防性疫苗問世。隨著DAAs相關藥物相繼問世,正在開辟HCV治療的新時代[10-11]。根據國內HCV防治指南推薦,DAAs可用于治療失代償期肝硬化、腎功能不全以及對IFN敏感性差或存在禁忌等CHC病例。據統計,現有多種DAAs藥物品種有待審批上市。多年來,以IFN聯合利巴韋林的抗HCV方案被廣泛用于CHC病例的臨床治療。相較于傳統治療策略,DAAs單藥或聯合方案對于CHC患者肝臟組織學狀態改變的研究尚處在論證階段。

HCV感染介導病毒蛋白調控信號及代謝途徑,同時間接刺激宿主產生抗病毒細胞免疫反應,致使肝實質慢性炎癥形成,加速肝纖維化進程。相較于治療前肝臟穿刺活檢結果,在以IFN為基礎策略進行治療后,約半數病例肝臟組織學狀態得到明顯改善[12-13]。鑒于IFN治療相關不良反應、耐受性等方面考量,其臨床應用已逐步退出市場。檢索DAAs相關發表文獻,得出經DAAs治療清除HCV,患者肝纖維化程度顯著改善,不過考慮到服用時間較短等問題,尚需要大規模前瞻性研究加以論證。本次研究也得出類似結果,相較于治療前,DAAs治療后各項檢驗指標均得到改善。

影響CHC治療后肝纖維化改善因素較多。近年來,眾多研究、指南指出,基于彈性超聲成像檢測LSM值可以有效評價肝臟狀態。Tag-Adeen等[14]報道,治療前ALT、AST、TBil以及LSM是CHC患者LSM改善程度的獨立預測指標。Chan等[15]指出,基線ALT水平、HCV基因型與CHC病例LSM改善顯著相關。本次研究借鑒既往文獻建議,定義CHC患者DAAs治療后LSM值降低>30%為LSM改善,評價影響LSM改善相關影響因素,logistic二元回歸分析顯示,治療前ALT、AST為LSM改善獨立影響因素,這些與既往研究結論是類似的。

綜上所述,應用DAAs治療CHC能夠有效改善患者肝纖維化程度,一旦HCV感染確診,應盡早開展抗HCV治療,阻止病情進展。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。