解析抗癌“神藥”

王天笑

目前影響國內(nèi)居民壽命主要有三大殺手，分別是心腦血管疾病、癌癥和帕金森病。中國疾病預(yù)防控制中心2015年國內(nèi)癌癥統(tǒng)計報告顯示，目前我國每年約有400萬人被診斷出癌癥，而每年因癌癥死亡的人數(shù)達到了驚人的281萬，相當(dāng)于每天1.2萬人被診斷出癌癥，7500人因癌癥及其并發(fā)癥離世。因此，針對癌癥的有效治療，對提高人們的健康水平和生活質(zhì)量至關(guān)重要。

目前癌癥的治療手段在不斷升級，尤其是免疫治療近年來被認(rèn)為是改善癌癥患者預(yù)后、提高生活質(zhì)量的有效手段。人體的免疫系統(tǒng)由白細胞、T細胞、巨噬細胞、B細胞等免疫細胞，以及與淋巴系統(tǒng)相關(guān)的器官和組織組成。這些免疫系統(tǒng)與癌癥形成的淵源很深。

癌癥的最初始狀態(tài)，只是人體細胞正常分裂后產(chǎn)生的、遺傳基因發(fā)生異常的細胞。原本T細胞會將這些細胞全部殺死，但因為每天新產(chǎn)生的異常細胞數(shù)量較大，總有一些沒有被消滅的“漏網(wǎng)之魚”。而這些沒有被免疫系統(tǒng)消滅的異常細胞，便成了癌細胞。其實在癌癥早期，免疫系統(tǒng)也會發(fā)現(xiàn)不停增殖、侵入其他正常細胞的癌細胞，并且免疫系統(tǒng)會派出白細胞、T細胞、NK細胞等，拼盡全力將其殺滅。但免疫系統(tǒng)的能力和各人的狀態(tài)密不可分，有些時候，免疫系統(tǒng)即使拼盡全力也無法消滅癌細胞，此外癌細胞自身也會偽裝、欺騙免疫系統(tǒng)，躲過免疫系統(tǒng)的攻擊，最終形成癌癥，進而導(dǎo)致身體出現(xiàn)明顯的癥狀。

免疫治療的方案，主要是通過多種方式，激活、增強或提醒免疫系統(tǒng)，去攻擊癌細胞，達到殺滅癌細胞、控制癌癥發(fā)展的效果。近年來發(fā)展迅猛的免疫監(jiān)測點抑制劑，也就是我們時常能從科普文章中看到或從醫(yī)生口中聽到的“程序性死亡受體1抑制劑（PD-1抑制劑）”，可以幫助患者的免疫系統(tǒng)識別并攻擊癌細胞，從而延緩癌癥發(fā)展和提高治療效果。

PD-1抑制劑，主要作用于T細胞和癌細胞之間。T細胞作為人體抵抗感染、抑制癌細胞的“細胞衛(wèi)士”，具有極為重要的免疫功能，能夠識別癌細胞并進行殺傷和攻擊。不過，T細胞身上有個蛋白叫作PD-1，癌細胞會伸出一個帶有PD-L1蛋白的“小手”，握住T細胞身上的PD-1蛋白，發(fā)出“我是好人”的信號，躲過T細胞攻擊的同時，還會抑制T細胞的增殖和活化，誘導(dǎo)T細胞死亡。如果越來越多的T細胞受到癌細胞的欺騙和攻擊，就會導(dǎo)致人體免疫力下降，癌細胞迅速增殖。而當(dāng)PD-1抑制劑進入人體后，會與T細胞的PD-1蛋白結(jié)合，讓T細胞能夠重新識別出癌細胞，就此恢復(fù)自身功能，拿起武器對癌細胞進行攻擊。

2014年，全球首款PD-1抑制劑“納武利尤單抗”由美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。2018年首個國產(chǎn)PD-1抑制劑“信迪利單抗”獲批上市，用于治療霍奇金淋巴瘤。迄今，已有8款PD-1抑制劑上市，其中包括5種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。而且隨著相應(yīng)臨床試驗的推廣，各款PD-1抑制劑的適應(yīng)證在不斷擴大。

目前，PD-1抑制劑已經(jīng)成為黑色素瘤治療的重要手段，并可用于晚期非小細胞肺癌的一線和二線治療。在未能手術(shù)切除的肝細胞癌、失代償期肝硬化并發(fā)肝細胞癌等疾病的治療中，PD-1抑制劑也都顯示出較好的療效。此外，PD-1抑制劑還可以用于鼻咽癌、胃癌、膀胱癌、宮頸癌、乳腺癌等多種癌癥的治療。PD-1抑制劑的療效與患者的癌癥類型、癌癥分期及治療方法等因素有關(guān)。但總體來說，PD-1抑制劑已經(jīng)被證明可以顯著延長許多癌癥患者的生存期，對于晚期癌癥患者的治療效果也明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療。

我們可以認(rèn)為，免疫治療藥物依靠的是患者自身免疫系統(tǒng)，因此毒副作用相對化學(xué)藥物治療有所降低。傳統(tǒng)化療藥物進入體內(nèi)后對全身細胞無差別地產(chǎn)生毒性，引發(fā)脫發(fā)、嘔吐、骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)。但PD-1抑制劑由于藥理機制的差異，產(chǎn)生的副作用大多為免疫炎癥反應(yīng)，一般表現(xiàn)為乏力、瘙癢、腹瀉等，相對來說癥狀較為輕微，患者用藥依從性也更好。此外，相比于化療藥物，PD-1抑制劑導(dǎo)致副作用發(fā)生的概率也低得多，嚴(yán)重副作用發(fā)生率僅為傳統(tǒng)化療的30%，展示出更好的安全性。

除了更加安全，PD-1抑制劑往往可以維持更久的療效。多項臨床研究結(jié)果證實，患者使用PD-1抑制劑后一旦產(chǎn)生抗癌作用，療效可以維持較長時間，甚至在停藥之后還會持續(xù)起效。這正是由于免疫系統(tǒng)具有記憶功能，部分患者甚至可以實現(xiàn)臨床治愈，疾病五年至十年不復(fù)發(fā)、不進展，可長期生存。

以往，國外抗癌藥物進入國內(nèi)需要3～5年時間，近年來，隨著政府管理部門的重視，我國加快了抗癌藥引進和自主研發(fā)的步伐。從2018年我國引進第一款進口PD-1藥物開始，至今中國市場已經(jīng)有9款PD-1單抗藥物（7款國產(chǎn)、2款進口）。近兩年，多款PD-1抑制劑被納入醫(yī)保支付，對患者最直觀的沖擊就是將PD-1的價格從“用不起”的30萬元/年，直接降到了5萬～10萬元/年。越來越多的癌癥患者可以享受到醫(yī)學(xué)科技進步帶來的福音。

目前，PD-1抑制劑的適應(yīng)證隨著臨床研究的不斷開展正在加速擴大，未來爭取可以為更多癌癥患者帶來治愈的希望。癌癥免疫治療的時代已經(jīng)全面到來，盡管它還非常年輕，但重任在肩。