老年膿毒癥患者死亡風險列線圖模型構建與驗證

夏軼姿，張靜，劉琛，翁杰，宋佳澤，田偉華，徐慧

1.溫州醫科大學附屬第二醫院 全科醫學科，浙江 溫州 325027；2.溫州醫科大學附屬第一醫院 老年醫學科，浙江 溫州 325015；3.溫州醫科大學 第二臨床醫學院，浙江 溫州 325035

膿毒血癥是機體對感染反應失調而導致的重要器官功能障礙綜合征。隨著人口老齡化，老年膿毒癥的發病率也在不斷上升，及時準確評估病情，從而盡早制定臨床干預策略，可有效降低疾病病死 率[1]。目前國內外尚無完善的評價標準用于評估老年膿毒癥患者病情，臨床上仍普遍采用序貫器官衰竭（sequential organ failure assessment, SOFA）評分[2]和急性生理評分（acute physiology score III, APS-III）[3]等來預測膿毒癥患者病死率。這些評分標準雖簡便，但預測膿毒癥患者預后的靈敏度與特異度均不理想[4]。列線圖模型是一種可視化的統計模型，根據評估指標在預測模型中所占權重來計算風險評分，有助于提高臨床醫師對疾病預后判斷的臨床決策能力[5-6]。本研究旨在通過分析老年膿毒癥的死亡危險因素，構建預測其短期死亡的列線圖模型，為膿毒癥臨床預警及制定有針對性防治策略提供科學的理論依據。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2010年1月至2020年9月溫州醫科大學附屬第二醫院住院的膿毒癥患者入住ICU后 24 h內的數據資料，包括：年齡、性別、基礎合并癥、生命體征（體溫、心率、呼吸、血壓、血氧飽和度）、血液檢測指標（血漿白蛋白、總膽紅素、肌酐、尿素氮、血糖、血乳酸等）、病情嚴重程度評分[急性生理與慢性健康IV（acute physiology and chronic health evaluation IV, APACHE IV）評分、SOFA評分]以及24 h尿量、血液透析、機械通氣等情況。選取美國大型多中心重癥監護數據庫（emergency intensive care unit, eICU）協作研究數據庫的數據，該數據庫包含了2014至2015年美國208家醫院的335個ICU臨床患者數據。本研究收集的指標若在24 h內多次測量則選擇與預后最嚴重的值，主要結局為患者入住ICU后30 d內的死亡情況。入選標準為：ICU入住時間≥24 h、年齡≥ 60歲，且符合膿毒癥最新診斷標準[7]。排除標準為：自動出院、放棄治療和含有缺失值病例。通過對數據收集者進行統一培訓，并用標準數據收集表進行收集，確保收集數據質量。本研究經過了溫州醫科大學附屬第二醫院倫理委員會的批準（編號：2021-K-18-01）。

1.2 方法

1.2.1 數據分組：將符合入選標準的1 066例老年膿毒癥住院患者作為建模組，將美國eICU合作研究數據庫的膿毒癥患者作為外部驗證組。利用建模組數據構建預測老年膿毒癥患者30 d死亡風險列線圖模型，利用驗證組數據來進行模型的效能評價。

1.2.2 模型構建方法：在建模組中將單因素 Logistic回歸分析中差異有統計學意義的變量（P＜ 0.05）納入多因素Logistic回歸分析，根據多因素Logistic回歸分析建模，并繪制出預測老年膿毒癥患者30 d死亡風險列線圖模型。

1.2.3 模型驗證方法：分別在建模組（內部驗證）和驗證組（外部驗證）中，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線和校準圖對模型的區分度和校準度進行評價。臨床決策曲線分析（decision curve analysis, DCA）來評估預測模型的臨床價值凈獲益。

1.3 統計學處理方法 采用R軟件（3.6.1版本）進行統計描述、分析及繪圖。正態分布的計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計量資料用頻數（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。通過單因素和多因素Logistic 回歸分析篩選老年膿毒癥患者30 d內死亡的獨立危險因素，將單因素分析中差異有統計學意義（P＜0.05）的變量納入多因素Logistic回歸分析。根據多因素Logistic回歸分析結果并結合臨床實際情況，最終確定變量構建老年膿毒癥30 d內死亡風險列線圖模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 建模組共有1 066例老年膿毒癥患者，30 d病死率為21%；驗證組共5 730例老年膿毒癥患者，30 d病死率為26%。2組患者一般資料比較見表1；建模組中存活患者和死亡患者一般資料比較見表2。

表1 建模組與驗證組一般資料比較

表2 建模組中存活患者與死亡患者一般資料比較

2.2 老年膿毒癥患者30 d死亡風險危險因素的Logistic回歸分析 經單因素Logistic回歸分析顯示：心率、呼吸頻率增快，收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、血氧飽和度、尿量、血漿白蛋白下降，血總膽紅素、血肌酐、血尿素氮、血糖、血乳酸升高，血漿碳酸氫鹽下降，肝功能不全病史、肝硬化及機械通氣為預測老年膿毒癥患者30 d死亡的危險因素（P＜ 0.01）。結合臨床經驗將年齡、體溫和轉移性惡性腫瘤病史也納入多因素Logistic回歸分析，收縮壓、舒張壓與平均動脈壓具有共線性，最終選擇平均動脈壓納入分析。多因素Logistic回歸分析顯示年齡升高、最低血氧飽和度降低、最低血漿白蛋白降低，最高血尿素氮升高、最高血乳酸升高及機械通氣為預測老年膿毒癥患者30 d死亡的獨立危險因素（P＜ 0.05），見表3。

表3 老年膿毒癥患者30d死亡單因素與多因素Logistic回歸分析

2.3 死亡風險預測模型（列線圖模型）構建 根據單因素、多因素Logistic分析的結果結合臨床經驗判斷，將多因素Logistic回歸分析中差異有統計學意義的變量：年齡、血氧飽和度、血漿白蛋白、血尿素氮、血乳酸和機械通氣納入列線圖模型的構建。結合單因素Logistic回歸分析結果與臨床經驗判斷，將重要生命體征（平均動脈壓、心率、體溫、呼吸頻率）、尿量、血膽紅素、轉移性惡性腫瘤及肝功能不全等也納入列線圖模型的構建，見圖1。

圖1 老年膿毒癥患者30 d內死亡風險的列線圖模型

2.4 列線圖模型預測效能評價 該模型預測老年膿毒癥患者30 d 內死亡風險的ROC曲線下面積 （area under the curve, AUC）為0.777（95%CI= 0.743～0.810），見圖2A；采用Bootstrap法繪制內部校準圖發現校準曲線貼近標準曲線，提示列線圖模型區分度及預測能力均較好，見圖2B。列線圖模型外部驗證顯示其預測死亡風險的AUC為0.747（95%CI=0.733～0.762），見圖3A；外部校準圖發現校準曲線仍貼近標準曲線，表明在外部數據中仍具有良好的預測價值，見圖3B。

圖2 老年膿毒癥患者30 d內死亡風險的列線圖模型效能評價

圖3 老年膿毒癥患者30 d內死亡風險的列線圖模型外部驗證性能評估

2.5 列線圖模型與兩種評分（SOFA和APACHE IV）的預測效能比較 SOFA評分預測老年膿毒癥患者30 d內死亡風險的AUC為0.683（95%CI=0.641～0.724），采用Bootstrap法繪制校準圖發現校準曲線貼近標準曲線，但SOFA評分區分度較于該列線圖模型AUC低，見圖4。APACHE IV評分預測老年膿毒癥患者 30 d內死亡風險的AUC為0.733（95%CI=0.696～0.769），其校準圖發現校準曲線仍貼近標準曲線，但APACHE IV評分區分度較于該列線圖模型AUC低，見圖5。

圖4 老年膿毒癥患者30 d內死亡風險的SOFA評分模型性能評估

圖5 預測老年膿毒癥患者30 d內死亡風險的APACHE IV評分模型性能評估情況

2.6 列線圖模型與兩種評分的DCA比較 DCA顯示，該列線圖模型的風險閾值概率范圍大于SOFA和APACHE I評分。在相同的風險閾值概率下，相較于SOFA評分和APACHE IV評分，采用本列線圖模型輔助臨床決策具有更高的凈獲益率，提示本列線圖模型具有更高的臨床效用價值，見圖6。

圖6 老年膿毒癥患者30 d內死亡風險的列線圖模型、APACHE IV評分和SOFA評分模型的DCA比較

3 討論

本研究探討的目標人群為年齡≥60歲的膿毒癥患者，通過單因素、多因素Logistic回歸分析，結合臨床實際情況，篩選出13項構建老年膿毒癥患者短期死亡風險列線圖模型的變量，分別是年齡、血氧飽和度、平均動脈壓、心率、體溫、呼吸頻率、血漿白蛋白、血膽紅素、血尿素氮、血乳酸、轉移性惡性腫瘤、肝功能不全及機械通氣。已有研究表明，年齡升高與膿毒癥、急性呼吸衰竭等急危重癥患者的預后有顯著相關性[8]。本研究同樣顯示，高齡是老年膿毒癥患者短期死亡預后的危險因素，這與老年人基礎疾病多，健康狀況欠佳有關。老年患者普遍有多種慢性疾病共存，隨著年齡增加，其臟器功能逐漸衰退，導致器官儲備能力和代償能力降低，易加重膿毒癥病情。

生命體征也是眾多疾病預后評估的重要指標，老年患膿毒癥患者時的生命體征也與其死亡預后密切相關。其中呼吸頻率增加和平均動脈血壓下降均是膿毒癥患者預后不良的預測因素，有研究表明心率變異性與膿毒癥的病死率也有關[9]。在急危重癥疾病預測評分系統中，如SOFA和APACHE評分中，這些生命體征變量均為重要的評分指標[10]。體溫變化與膿毒癥預后關系的研究較多，大多數研究表明低體溫與膿毒癥患者較高病死率相關[11]，這也與本研究結果一致，當患者體溫低于36 ℃，隨著其體溫的下降，死亡風險逐漸增加。此外，膿毒癥患者低血氧飽和度狀態，意味著病情可能出現急性呼吸衰竭，甚至出現急性呼吸窘迫綜合征，通常需采用機械通氣對癥支持治療，兩者均間接反映了膿毒癥嚴重程度[12]。

低血漿白蛋白、高膽紅素和高尿素氮提示肝、腎的急性和/或慢性損害，與危重疾病不良預后相關。白蛋白由肝臟合成，是評價住院患者不良預后的重要生物標志物，血膽紅素也是評估肝功能的重要指標。研究表明[4]，隨著血漿白蛋白水平的降低，膽紅素的升高，急性呼吸衰竭患者的死亡風險也逐漸增加。本研究結果與上述研究相似，患者血漿白蛋白降低，膽紅素、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶升高等肝功能損害表現也是老年膿毒癥患者死亡預后危險因素。血乳酸是細胞糖代謝的產物，與組織氧合代謝有關，主要反映組織灌注及細胞缺氧。研究表明血 乳酸水平與感染性休克患者病死率密切相關[13]，血乳酸＞4 mmol/L時，患者病死率明顯增加，被認為是 膿毒癥患者預后評估的重要指標[14]。尿素氮是蛋白質代謝的終末產物，腎功能損害早期，通常腎小球濾 過功能尚可，不會導致尿素氮顯著升高，但隨著腎損害的加重，患者尿素氮水平則會進一步顯著升高。本 研究結果表明，隨著血尿素氮的升高，老年膿毒癥患者的死亡風險也逐步升高，與以往研究一致[15]。

本研究根據臨床數據開發的評分模型（列線圖模型）有助于臨床醫師對老年膿毒癥患者短期死亡預后進行預測，為及早識別老年膿毒癥急危重癥患者提供依據。其在預警和預測老年膿毒癥死亡風險方面具有一定優勢。首先，本研究構建的列線圖模型在建模組和外部驗證組都有著較高的準確率，且列線圖模型變量簡便易獲取，在臨床工作中的易推廣應用。此外，建模組和驗證組的數據來自不同區域醫院，使得該模型的適用性及推廣性增加。但本列線圖模型也存在一定局限性，比如作為一項回顧性研究，可能存在殘留混雜因素；數據收集時間跨度較大，臨床對膿毒癥的治療方法的改進可能影響研究結果等。綜上所述，本研究今后仍有待進一步開展多中心、前瞻性的隊列研究，以便更好地完善本列線圖模型在老年膿毒癥患者病情評估及死亡預測方面的作用。