類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者與藥源性胃黏膜損傷的生物信息學(xué)分析

袁雪梅 熊鴻 羅豐 李春香 馬武開 姚血明

【摘 要】目的：利用生物信息學(xué)分析類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者與藥源性胃黏膜損傷的關(guān)系。方法：通過GeneCards、OMIM、TTD、pharmGKB、drugbank數(shù)據(jù)庫檢索“rheumatoid arthritis”“drug induce gastric mucosal injury”，獲取類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及藥源性胃黏膜損傷2個(gè)疾病基因，制作韋恩圖獲取2個(gè)疾病的共同基因，將共同基因?qū)隨TRING進(jìn)行PPI網(wǎng)絡(luò)分析、GO功能富集及KEGG通路分析。結(jié)果：通過檢索不同數(shù)據(jù)庫整理去重后，篩選出相關(guān)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎基因4953個(gè)，藥源性胃黏膜損傷相關(guān)基因1489個(gè)，將2個(gè)疾病相關(guān)基因取交集后獲得共同靶點(diǎn)基因1060個(gè)，PPI網(wǎng)絡(luò)顯示TNF、AKT1、GAPDH、CTNNB1、STAT3等為共同關(guān)鍵基因，GO富集主要與線粒體、腺苷受體信號(hào)通路、蛋白活性、磷酸酶結(jié)合等相關(guān)，KEGG信號(hào)通路包括NF-κB信號(hào)通路、JAK-STAT信號(hào)通路、Wnt信號(hào)通路等。結(jié)論：所獲得的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及藥源性胃黏膜損傷的共同關(guān)鍵基因和涉及的信號(hào)通路，有助于理解兩者在疾病過程中的相關(guān)性，為藥物的研發(fā)提供理論參考。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；藥源性胃黏膜損傷；信號(hào)通路；生物信息學(xué)

Bioinformatics Analysis of Rheumatoid Arthritis Patients and Drug-induced Gastric Mucosa Injury

YUAN Xue-mei，XIONG Hong，LUO Feng，LI Chun-xiang，MA Wu-kai，YAO Xue-ming

【ABSTRACT】Objective：To analyze the relationship between rheumatoid arthritis patients and drug-induced gastric mucosa injury by bioinformatics.Methods：Databases such as GeneCards，OMIM，TTD，pharmGKB，

and drugbank were used to retrieve "rheumatoid arthritis" and "drug induced gastric mucosa injury" to obtain two disease genes of rheumatoid arthritis and drug-induced gastric mucosal injury.Wayne map was made to obtain common genes of the two diseases.Common genes were introduced into STRING for PPI network analysis，GO function enrichment，and KEGG pathway analysis.Results：After searching different databases，4953 genes related to rheumatoid arthritis and 1489 genes related to drug-induced gastric mucosa injury were screened out.1060 common target genes were obtained after intersection of two disease related genes.PPI network showed that TNF，AKT1，GAPDH，CTNNB1，STAT3 were common key genes.GO enrichment was mainly related to mitochondria，adenosine receptor signal pathway，protein activity，and phosphatase binding.The KEGG signaling pathway includes NF-κB signaling pathway，

JAK-STAT signaling pathway，and Wnt signaling pathway.Conclusion：The acquired common key genes and involved signal pathways of rheumatoid arthritis and drug-induced gastric mucosa injury are helpful to understand their correlation in the disease process and provide theoretical reference for drug development.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;drug-induced gastric mucosa injury;signal pathway;bioinformatics

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種

以滑膜炎、血管翳等為主要病理特征的慢性自身免疫性疾病，影響全球0.5%～1%的人口［1-3］。RA患者一旦確診，需長期服用改善病情抗風(fēng)濕藥、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等控制病情，這些藥物大多對胃黏膜有直接刺激或間接影響，可抑制環(huán)氧化酶導(dǎo)致前列腺素的缺乏，降低胃黏膜的防御系統(tǒng)，從而導(dǎo)致藥源性胃黏膜損傷［4］。甲氨蝶呤（MTX）為治療RA的一線用藥，研究發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致胃腸系統(tǒng)損害［5］。RA患者使用NSAIDs胃黏膜損傷發(fā)生率達(dá)97.2%［6］，提示藥源性胃黏膜損傷是不可忽略的問題之一。因此，如何在治療RA的同時(shí)減輕胃黏膜組織損傷，是研究者們亟待解決的問題之一。本研究通過生物信息學(xué)分析，希望為闡述RA患者服用藥物所致的藥源性胃黏膜損傷的發(fā)病機(jī)制及為未來藥物的研究提供理論依據(jù)。

1 資料及方法

1.1 獲取及整理RA與藥源性胃黏膜損傷疾病的基因靶點(diǎn) 通過OMIM數(shù)據(jù)庫（https：//www.omim.org）、GeneCards數(shù)據(jù)庫（https：//www.genecards.org）、TTD數(shù)據(jù)庫（https：//db.idrblab.net/ttd）、pharmPKB數(shù)據(jù)庫（https：//www.pgarmgkb.org）、drugbank數(shù)據(jù)庫（https：//go.durgbank.com）檢索關(guān)鍵詞“rheumatoid arthritis”及“drug induce gastric mucosal injury”，設(shè)置物種為人源（Homo sapiens），選擇基因項(xiàng)目，收集RA及藥源性胃黏膜損傷疾病基因，將5個(gè)數(shù)據(jù)庫獲得的結(jié)果進(jìn)行整理及去除重復(fù)項(xiàng)。通過Venn 2.1（http：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）繪圖工具繪制疾病的韋恩圖，篩選出交集基因。

1.2 構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)及篩選關(guān)鍵基因 利用STRING數(shù)據(jù)平臺(tái)（https：//string-db.org/），設(shè)置物種為人源，將得到的交集基因?qū)霐?shù)據(jù)平臺(tái)，制作PPI網(wǎng)絡(luò)圖，并將結(jié)果以TSV格式導(dǎo)入Cytoscape 3.8.2軟件進(jìn)行拓?fù)浞治觯鶕?jù)Degree數(shù)值篩選出關(guān)鍵靶點(diǎn)。

1.3 基因富集分析 借助DAVID數(shù)據(jù)庫平臺(tái)（http：//david.ncifcrf.gov/），設(shè)置物種為人源，并選擇官方基因名，得出GO富集分析及KEGG信號(hào)通路分析。

2 結(jié) 果

2.1 RA與胃黏膜損傷的基因篩選及整理結(jié)果 通過OMIM、GeneCards、TTD、pharmPGB、drugbank

數(shù)據(jù)庫分別獲取RA及藥源性胃黏膜損傷相關(guān)靶點(diǎn)，合并整理后刪除重復(fù)項(xiàng)，得到RA基因4953個(gè)，藥源性胃黏膜損傷相關(guān)基因1489個(gè)，獲得交集基因1060個(gè)，使用在線繪圖工具將所得交集靶點(diǎn)進(jìn)行映射，繪制韋恩圖，見圖1。

2.2 PPI網(wǎng)絡(luò)及關(guān)鍵靶點(diǎn)基因 將共同靶點(diǎn)基因?qū)隨TRING數(shù)據(jù)庫，通過Cytoscape 3.8.2軟件將所得結(jié)果進(jìn)行可視化分析，其度值越高，節(jié)點(diǎn)就越大，顏色就越深，見圖2。為篩選RA與胃黏膜損傷的關(guān)鍵基因，根據(jù)PPI網(wǎng)絡(luò)的度值（Degree > 60）整理出前20位的靶點(diǎn)及關(guān)鍵靶點(diǎn)，主要有腫瘤壞死因子（TNF）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（CASP3）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）等。見圖3、圖4。

2.3 繪制GO富集分析及KEGG信號(hào)通路圖 將所獲得的共同基因借助DAVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行GO功能富集分析和KEGG信號(hào)通路分析。GO功能富集分析生物過程主要涉及心肌興奮收縮與調(diào)節(jié)、線粒體定位、腺苷受體信號(hào)通路等，細(xì)胞組分主要與囊泡、分泌顆粒、細(xì)胞外周等有關(guān)，分子功能主要包括蛋白活性、磷酸酶結(jié)合、ATP橫跨膜運(yùn)輸活性等，見圖5。KEGG通路包括NF-κB、JAK-STAT、Wnt信號(hào)通路等，見圖6。

3 討 論

RA是一種病因不明的慢性自身免疫性疾病，可累及手、腕、足部關(guān)節(jié)，出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛、活動(dòng)受限及關(guān)節(jié)畸形，嚴(yán)重影響患者的身心健康。除了累及關(guān)節(jié)，RA還可侵犯心、肺、腎臟等系統(tǒng)。目前治療藥物需要長期服用，部分可能出現(xiàn)耐

藥［7］，且對胃腸道有明顯的不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃痛等癥狀，甚至出現(xiàn)消化道出血，從而增加患者的心理、精神負(fù)擔(dān)，對患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響［5］。因此，為闡述RA與藥源性胃黏膜損傷之間的關(guān)系及未來的研究提供科學(xué)理論依據(jù)，本文運(yùn)用生物信息學(xué)對RA與藥源性胃黏膜損傷的共同基因整理，篩選出2個(gè)疾病的關(guān)鍵基因及主要涉及的共同信號(hào)通路進(jìn)行

分析。

通過制作PPI網(wǎng)絡(luò)，得出TNF、CASP3、STAT3、AKT1等關(guān)鍵基因。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子在RA及胃黏膜損傷的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的作用［8-9］，其中TNF占據(jù)著重要地位，其主要是由巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞產(chǎn)生，可分為TNF-α、TNF-β，目前研究最多的是TNF-α。TNF可促進(jìn)白細(xì)胞介素-6（IL-6）的表達(dá)，與健康人相比，RA患者的滑膜細(xì)胞、滑膜組織液以及血清中TNF、IL-6、IL-10呈增長趨勢，且炎癥因子通過刺激靶細(xì)胞致炎癥細(xì)胞因子形成炎癥循環(huán)，繼而侵蝕關(guān)節(jié)，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形［10-11］。此外，TNF-α、IL-6也是導(dǎo)致胃黏膜損傷的促炎因子，兩者的水平與胃黏膜損傷程度呈正相關(guān)；與此同時(shí)，炎癥因子也會(huì)進(jìn)一步激活NF-κB信號(hào)通路，NF-κB與炎癥因子相互促進(jìn)，從而加重胃黏膜損傷［12-13］。CASP3是RA與胃黏膜損傷的關(guān)鍵共同基因之一，Caspase家族是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因素之一，細(xì)胞凋亡是滑膜成纖維細(xì)胞（FLS）壞死的表現(xiàn)方式之一，導(dǎo)致FLS的增生及炎性因子的釋放，從而促進(jìn)RA的發(fā)展［14-15］。長期服用NSAIDs的RA患者容易導(dǎo)致胃黏膜損傷，GEBRIL等［16］研究發(fā)現(xiàn)，這是由于胃黏膜上皮細(xì)胞凋亡和自噬介導(dǎo)導(dǎo)致的，其中Caspases-3扮演著重要的角色，其與胃黏膜損傷的程度呈正相關(guān)。近年來，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也成為研究熱點(diǎn)，STAT3作為RA關(guān)鍵致病因子之一，失衡的STAT3信號(hào)可導(dǎo)致慢性滑膜炎的產(chǎn)生。QIU等［17］研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制STAT3的磷酸化對緩解RA的癥狀及促進(jìn)FLS的凋亡具有重要意義。在胃黏膜損傷中，活化后的STAT3形成的磷酸化信號(hào)傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子3（p-STAT3）能夠促進(jìn)促炎因子的表達(dá)［18］。

通過對共同基因進(jìn)行GO和KEGG分析發(fā)現(xiàn)，GO功能主要富集在線粒體、腺苷受體信號(hào)通路、蛋白活性、磷酸酶結(jié)合、ATP橫跨膜運(yùn)輸活性等方面。研究顯示，相關(guān)分子信號(hào)通路異常在RA的發(fā)病過程中起著重要的作用，仍然是近年來發(fā)病機(jī)制研究及臨床治療的熱點(diǎn)［19］。KEGG通路分析結(jié)果表明，NF-κB信號(hào)通路、JAK-STAT信號(hào)通路、Wnt信號(hào)通路等可能是RA與藥源性胃黏膜損傷病理機(jī)制中的共同信號(hào)通路。據(jù)國內(nèi)外研究文獻(xiàn)分析，NF-κB信號(hào)通路不僅在RA、胃黏膜損傷的發(fā)病中起著重要的作用，而且NF-κB信號(hào)通路的活化水平與RA的病情進(jìn)展及胃黏膜的損傷程度呈正相

關(guān)［20-21］。NF-κB信號(hào)通路不僅促進(jìn)致炎因子釋放，加重RA關(guān)節(jié)滑膜炎癥，還通過上調(diào)NF-κB受體活化因子配體（RANKL）的表達(dá)，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞活化，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞［22-23］。此外，研究也表明，胃黏膜損傷伴隨有NF-κB信號(hào)通路的激活，進(jìn)一步增強(qiáng)胃黏膜攻擊因素，同時(shí)削弱防御屏障如前列腺素E2、表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-α等胃保護(hù)因子的表達(dá)［24］。目前有研究提出，

6-姜酚不僅有抗RA的作用，還具有胃黏膜保護(hù)及抗?jié)冏饔茫?5-26］，其機(jī)制可能與抑制NF-κB信號(hào)通路有關(guān)，提示這可能是治療RA和胃黏膜保護(hù)的潛在靶點(diǎn)。最近有研究發(fā)現(xiàn)，JAK-STAT信號(hào)通路是一種多功能及細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，因其具備信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化靶基因的雙重作用，能參與調(diào)節(jié)多種疾病的生理病理過程［27］，通過抑制JAK-STAT信號(hào)通路介導(dǎo)的細(xì)胞因子傳導(dǎo)機(jī)制，對RA的治療及減輕胃黏膜損傷至關(guān)重要［28-29］。研究發(fā)現(xiàn)，抑制JAK-STAT信號(hào)通路不僅可有效降低大鼠關(guān)節(jié)腫脹程度及減少IL-1、TNF-α的表達(dá)［30］，還可改善胃黏膜組織損傷，減輕炎性組織細(xì)胞的浸

潤［29］。Wnt信號(hào)通路在維持組織生命周期的平衡具有重要作用，Wnt信號(hào)通路可以與NF-κB信號(hào)通路、STAT信號(hào)通路等相互作用參與炎癥的發(fā)展，進(jìn)一步加重RA的骨破壞及胃黏膜損傷［31-32］。

本研究通過利用生物信息學(xué)的方法及技術(shù)初步探討了RA與藥源性胃黏膜損傷之間的共同致病基因及信號(hào)通路，結(jié)果顯示，RA與藥源性胃黏膜損傷之間的交集靶點(diǎn)有1060個(gè)，對交集靶點(diǎn)基因進(jìn)行PPI預(yù)測發(fā)現(xiàn)，TNF、CASP3、STAT3、AKT1、EGFR等靶點(diǎn)同時(shí)作用于RA與胃黏膜。通過GO富集分析及KEGG通路分析，未來我們可著眼于NF-κB信號(hào)通路、JAK-STAT信號(hào)通路、Wnt信號(hào)通路等，研究RA與藥源性胃黏膜損傷之間的發(fā)病機(jī)制。但由于各平臺(tái)數(shù)據(jù)的完善及更新程度不同，加上相應(yīng)的計(jì)算方法和軟件功能有所區(qū)別，因此本研究存在一定的局限性，得出的結(jié)果僅可作為RA與藥源性胃黏膜損傷實(shí)驗(yàn)研究對象的思路之一，為后期的藥物開發(fā)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證提供理論參考。

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收稿日期：2023-01-15；修回日期：2023-03-07