滴定法測定三氧化硫三甲胺絡合物的含量

張建麗，任峰，石春利，傘箭2

（1.華北制藥河北華民藥業有限責任公司，河北 石家莊 052165；2.華北制藥股份有限公司，河北 石家莊 050015）

0 引言

三氧化硫三甲胺（結構式如圖1 所示）為三氧化硫與三甲胺的復合物，因其反應溫和，性質穩定，而被廣泛應用于化工、制藥、生物工程、食品等領域，是一種重要的醫藥中間體，也是一種重要的硫酸酯化劑、磺化試劑[1-4]。例如在抗血栓藥物磺達肝癸鈉和抗菌藥物阿維巴坦鈉關鍵中間體制備中，三氧化硫三甲胺均用于羥基的硫酸酯化劑，三氧化硫三甲胺的質量情況對藥物中間體的制備起著重要作用[5]。

圖1 三氧化硫三甲胺絡合物結構式

目前尚沒有專屬性強、簡便準確的方法測定三氧化硫三甲胺絡合物的含量，同時，滴定法測定其含量的分析方法未見報道。筆者根據化合物性質，對三氧化硫三甲胺絡合物含量測定的滴定方法進行探討，本方法準確度高、操作簡便，適用于三氧化硫三甲胺絡合物的含量測定。

滴定分析法是化學定量分析方法中最重要的一個分析方法，它是一種簡便、快速的定量分析方法，在常量分析中有較高的準確度，被廣泛應用在原料藥的含量測定中[6]。該方法又稱容量法，是將已知濃度的滴定液滴加到待測物溶液中，直到所加滴定液與待測物按化學計量反應完全為止，根據滴定液濃度和消耗體積，計算出待測物的含量。一般借助于指示劑的顏色變化判斷滴定終點，也有自身顏色變化指示終點的。

作者根據三氧化硫三甲胺絡合物的性質，對三氧化硫三甲胺絡合物含量測定的滴定方法進行研究，建立一種操作簡便、線性好、重復性好、溶液穩定的三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量的檢測方法，以滿足現有需要。本方法準確度高、操作簡便，適用于三氧化硫三甲胺絡合物的含量測定。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器：梅特勒-托利多FE20 型pH 計；梅特勒-托利多XS105 型電子天平。

試劑：三氧化硫三甲胺絡合物，市售；氫氧化鈉、鹽酸為分析純試劑；甲基橙指示劑、鹽酸標準溶液（1.0 mol/L）、氫氧化鈉標準溶液（1.0 mol/L）：按中國藥典2020 版四部附錄配制[7]；水為純化水。

1.2 實驗原理

利用三氧化硫三甲胺絡合物的化學特性，使用過量的氫氧化鈉溶解三氧化硫三甲胺絡合物，同時過量的氫氧化鈉與樣品中的三氧化硫進行中和反應；再使用鹽酸標準溶液進行返滴定，鹽酸標準溶液首先與體系中過量的氫氧根離子發生中和反應，再與體系中的三甲胺進行反應，通過體系消耗的鹽酸標準溶液與空白實驗所消耗的鹽酸標準溶液進行計算，進而得出樣品消耗的氫氧化鈉的量，進而得出樣品含量。本文提供的測定方法的反應過程如下：

空白試驗：

樣品測定：

式（2） +式（4）得出：

如上式：空白試驗所消耗的鹽酸標準溶液的量減去樣品測定消耗的鹽酸標準溶液的量，即為三氧化硫三甲胺絡合物消耗的氫氧化鈉的量，從而計算三氧化硫三甲胺絡合物的含量。

1.3 實驗方法

精密稱取三氧化硫三甲胺絡合物樣品0.5 g，加入1.0 mol/L NaOH 溶液20 mL 使樣品完全溶解，加入甲基橙指示劑，用1.0 mol/L HCl 標準溶液進行滴定，溶液變為橙色即為終點，記錄反應所消耗的鹽酸標準溶液的體積，同時做空白。 計算公式如式（6）：

式中：V空白為空白試驗消耗的鹽酸滴定液的體積（mL）；V樣品為樣品測定消耗的鹽酸滴定液的體積（mL）；C為鹽酸滴定液的濃度（mg/mL）；139.174 為三氧化硫三甲胺相對分子質量；M為三氧化硫三甲胺樣品量（g）；1 000 為g 與mg 單位換算。

2 結果與討論

2.1 方法學驗證

2.1.1 精密度試驗

精密稱取同一批已知含量的三氧化硫三甲胺絡合物（含量為95%）樣品約0.5g，分別稱取6 份，再根據“1.3”項下方法進行滴定試驗，同時進行空白試驗6次，記錄每次試驗所消耗的鹽酸標準溶液的體積，計算6 份三氧化硫三甲胺絡合物含量，結果如表1 所示。

表1 精密度試驗結果

從結果可以看出含量為95.37%～95.78%，相對標準偏差（RSD） 為0.18%，這表明，酸堿滴定法的精密度基本滿足三氧化硫三甲胺絡合物含量測定的定量分析要求。

2.1.2 中間精密度試驗

由不同的分析人員進行操作，精密稱取同一批已知含量的三氧化硫三甲胺絡合物（含量為95%）樣品約0.5g，分別稱取6 份，再根據“1.3”項下方法進行滴定試驗，同時進行空白試驗6 次，記錄每次試驗所消耗的鹽酸標準溶液的體積，計算6 份三氧化硫三甲胺絡合物含量，結果如表2 所示。

表2 中間精密度試驗結果

從結果可以看出，分析人員B 測定的含量為95.44%～95.71%，相對標準偏差（RSD） 為0.11%，12個數據的相對標準偏差（RSD） 為0.14%，這表明，酸堿滴定法的精密度基本滿足三氧化硫三甲胺絡合物含量測定的定量分析要求。

2.1.3 準確度試驗

使用同一批已知含量的三氧化硫三甲胺絡合物（含量為95%），分別稱取樣品約0.4 g（3份），0.5 g（3份），0.6 g（3份），再根據“1.3”項下方法進行滴定試驗，同時進行空白試驗9 次，記錄每次試驗所消耗的鹽酸標準溶液的體積，計算9 次試驗結果，并計算回收率，結果如表3 所示。

表3 回收率試驗結果

從結果可以看出，三氧化硫三甲胺絡合物回收率為100.24%～100.73%，平均回收率為100.43%，相對標準偏差為0.18%。這表明，酸堿滴定法的準確度基本滿足三氧化硫三甲胺絡合物含量測定的定量分析要求。

2.1.4 線性關系的考察

使用同一批已知含量的三氧化硫三甲胺絡合物（含量為95%），分別精密稱取樣品約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6 g，再根據“1.3”項下方法進行滴定試驗，同時進行空白試驗，記錄每次試驗所消耗的鹽酸標準溶液的體積。分別以稱樣量（g） 為橫坐標，空白試驗消耗的鹽酸標準溶液的體積減去樣品測定消耗的鹽酸標準溶液的體積的差值（mL） 作為縱坐標，繪制標準曲線得到的回歸方程、相關系數和線性范圍。所得線性方程及相關系數如表4 所示。結果表明，稱樣量在0.201 2～0.602 1 g 范圍內與鹽酸標準溶液體積差值呈良好線性關系。

表4 線性范圍結果

表5 常用的酸堿指示劑

2.1.5 樣品測定

取1 個批號的三氧化硫三甲胺絡合物適量，精密稱定，再根據“1.3”項下的方法測定含量，平行測定兩次，結果的平均值為95.48%。

2.2 滴定管、指示劑的選擇

2.2.1 滴定法測定三氧化硫三甲胺絡合物含量時滴定管的選擇

三氧化硫三甲胺絡合物的理論含量一般在100%左右，0.5 g 三氧化硫三甲胺絡合物消耗NaOH 的量約0.007 2 mol，折算消耗1.0 mol/L NaOH 溶液的體積約為7.2 mL；0.5 g 三氧化硫三甲胺絡合物消耗HCl 的量約為0.003 6 mol，折算消耗1.0 mol/L HCl滴定液的體積為3.6 mL；本文方法使用的1.0 mol/L NaOH 溶液的體積為20 mL，減去與三氧化硫三甲胺絡合物反應的量，過量的1.0 mol/L NaOH 溶液的體積約為12.8 mL，消耗1.0 mol/L 鹽酸滴定液的體積約為12.8 mL，即樣品溶液共計消耗1.0 mol/L 的鹽酸滴定液約16.4 mL，空白溶液所消耗的1.0 mol/L 鹽酸滴定液的體積約20.0 mL，本品的滴定液為1.0 mol/L的鹽酸滴定液，因此，進行樣品測定時，筆者認為應優先選擇體積為25 mL 的常量酸式滴定管，以減小測定誤差。

2.2.2 指示劑的選擇及滴定終點的判定

酸堿滴定一般沒有外觀變化，因此需要借助指示劑的顏色改變來確定滴定終點，滴定過程中需要根據溶液的pH 變化情況選擇合適的指示劑，滴定過程包含滴定前、化學計量點前、化學計量點時和化學計量點后四個階段，滴定到化學計量點附近溶液pH 值所發生的突躍現象有非常重要的實際意義，它是選擇指示劑的依據，變色范圍全部或一部分在滴定突躍范圍內的指示劑可選用來指示滴定終點。本文所述方法為強酸滴定強堿，滴定液為1.0 mol/L 的鹽酸滴定液，滴定突躍的范圍為pH=10.70～3.30，由于人眼對各種顏色的敏感程度不同，加上兩種顏色有互相掩蓋的作用，影響觀察，實測到的酸堿指示劑的變色范圍會有所差異，在變色范圍內指示劑顏色變化最明顯的那一點的pH 值，稱為滴定指數，這個點就是實際的滴定終點，本文所述方法所選用的甲基橙指示劑的滴定指數為4，在本文所述方法的滴定突躍范圍內，因此，經過反復試驗，最終選擇甲基橙作為指示劑，以橙色作為滴定終點判定色。

2.2.3 滴定法測定三氧化硫三甲胺絡合物含量時甲基橙指示劑的反應

甲基橙是一種酸堿指示劑，屬偶氮類化合物，它的酸式和其共軛堿式具有不同的顏色，在滴定過程中，溶液pH 改變時，指示劑或給出質子由酸式變為其共軛堿式，或接受質子由堿式變為其共軛酸式，引起結構的變化，引起指示劑的變色，甲基橙的變色機理和變色范圍如圖2 所示。

圖2 甲基橙的變色機理和變色范圍

3 結語

建立了一種新的定量測定三氧化硫三甲胺絡合物含量的方法，并進行方法學驗證。結果表明，稱樣量在0.201 2～0.602 1g 范圍內線性關系良好，相關系數0.999 9，平均回收率為100.43%，RSD=0.18%。操作過程中使用25 mL 的常量酸式滴定管，選擇甲基橙作為指示劑，以橙色作為滴定終點判定色。該方法操作簡單、靈敏度高、準確性高、專屬性強，可用于三氧化硫三甲胺絡合物含量的測定，為對生產過程中質量控制提供了依據。