急性缺血性腦卒中患者急性腎損傷發生的危險因素分析及Nomogram預測模型的構建

張佳琪 管陳 李宸羽 徐道君 徐翎鈺 徐巖

(青島大學附屬醫院腎病科,山東 青島 266003)

急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是指由多種病因引起的短時間內腎功能突然下降而出現的臨床綜合征。據研究報道,有10%～15%的住院患者和超過50%的重癥監護患者會發生AKI［1］,AKI患者的遠期預后也不樂觀,常會進展為慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)、終末期腎病,甚至死亡［2］,因此,早期識別及干預AKI對改善患者預后至關重要。

缺血性腦卒中是全球范圍內患者死亡和致殘的主要原因之一,嚴重威脅人類健康和影響患者生活質量。多項研究表明,缺血性腦卒中的發生、發展與腎功能損傷之間存在密切關聯［3-4］。其中,AKI在急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者中的患病率為3.5%～24.7%,是其常見的并發癥之一［5-8］,并且已經明確AKI是卒中患者預后不良的預測因素之一［9-11］。研究表明,包括血液動力學改變、血容量不足、激素水平變化、造影劑的使用及卒中治療(如溶栓、血管內治療)等多種原因均可以導致患者AIS后AKI的發生和發展［12-13］。為避免AIS患者腎功能惡化,明確危險因素并提早干預十分重要,但目前關于AKI發生的危險因素尚未達成共識,臨床上也缺少可靠的AKI預測工具。

本研究通過利用Lasso-Logistic回歸分析AIS患者AKI發生的危險因素,并將這些危險因素納入Nomogram構建可視化預測模型,以期臨床上能夠提前預測AIS患者AKI的發生情況。

1 資料與方法

回顧性分析2020年1月—2021年6月于我院4個院區住院的AIS患者臨床資料。所有患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中AIS診斷標準［14］。排除標準：①年齡<18歲者;②住院時間<24 h者;③醫源性或顱腦外傷并發腦卒中者,或合并顱內腫瘤、短暫性腦缺血發作等其他顱腦病變者;④合并CKD 5期者;⑤正在進行腎臟替代治療或行腎移植術者;⑥相關資料不全者。本研究最終納入符合標準的患者1 633例,樣本量滿足10 EPV原則要求［15］。

收集所有患者入院后1周內的臨床資料：①人口信息學特征：年齡、性別、體質量指數(BMI)、吸煙史、飲酒史、輸血史、手術史等;②合并癥情況：高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動(房顫)、CKD、高膽固醇血癥等;③實驗室檢查結果：血常規、血凝常規、腎功能、肝功能、血糖、血脂等;④藥物的使用情況：血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ACEI/ARB)、β受體阻滯劑、非甾體抗炎藥、質子泵抑制劑、利尿劑、抗血小板藥物、抗生素、他汀類及雙胍類藥物等的使用情況。其中患者的合并癥據國際疾病分類第十一次修訂中的標準進行診斷,采用CKD-EPI公式計算腎小球濾過率(eGFR)。

所有的患者根據是否發生AKI分為AKI組和非AKI組,AKI的診斷和分期參考2012年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)指南當中的血清肌酐(Scr)標準［16］。本研究將患者住院時測量的第1個Scr值視為基線Scr。

2 結 果

2.1 AKI組與非AKI患者一般臨床資料比較

納入的1 633例患者中,非AKI組1 395例,AKI組238例,AKI發生率為14.57%,其中1期185例(77.73%),2期31例(13.03%),3期22例(9.24%)。AKI組與非AKI患者比較,紅細胞計數、白細胞計數、中性粒細胞計數、單核細胞計數、血紅蛋白水平、血小板計數、凝血酶原時間、PT百分活度、白蛋白水平、空腹血糖水平、谷丙轉氨酶水平、谷草轉氨酶水平、乳酸脫氫酶水平、有輸血史、合并CKD病史、合并房顫病史、藥物使用情況(β受體阻滯劑、質子泵抑制劑、利尿劑、雙嘧達莫及抗生素)差異具有顯著意義(t=-7.066～3.616,χ2=4.317～40.587,Z=-8.111～-2.811,P<0.05),其他指標比較差異均無顯著性(P>0.05)。見表1。

表1 AKI組與非AKI組患者一般臨床資料比較

2.2 AIS患者AKI發生的危險因素分析

將表1中所有指標納入Lasso回歸進行分析,其中連續變量按照公認閾值轉換為分類變量,結果顯示,Lasso回歸在lambda.1se=0.029時獲得具備優良性能的模型,篩選出與AKI發生密切相關的變量為：中性粒細胞、凝血酶原時間、空腹血糖、乳酸脫氫酶,輸血史、CKD病史及使用抗生素、雙嘧達莫、利尿劑、β受體阻滯劑。

進一步將Lasso回歸中lambda.1se對應的變量納入多因素Logistic回歸,同時將相關研究發現的與結局密切相關的變量,即年齡、性別、eGFR、尿酸［17-20］也納入多因素Logistic回歸,結果顯示,中性粒細胞升高、凝血酶原時間延長、乳酸脫氫酶升高、eGFR降低、有輸血史、合并CKD、使用抗生素、使用雙嘧達莫、使用利尿劑、使用β受體阻滯劑10項指標為AIS患者發生AKI的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 AIS患者發生AKI的多因素Logistic回歸分析

2.3 Nomogram預測模型的構建及驗證

依據多因素Logistic回歸結果構建AIS患者發生AKI的可視化Nomogram預測模型,每一個獨立預測因素都可垂直于變量軸向評分軸投射一個分值,將所有預測變量的分值相加后得到一個總分,總分垂直對應AKI風險軸的點即為預測患者AIS后AKI的發生率,總分越高,提示發生AKI的風險就越高。該模型的AUC為0.797(95%CI=0.769～0.866,P<0.01),最佳界值為0.1,靈敏度為81.9%,特異度為62.5%,顯示出該模型良好的預測效能。見圖1A。為了進一步評估所構建預測模型的區分度,采用Bootstrap抽樣方法重復抽取1 000次樣本進行內部驗證,獲得內部驗證組的C-Index為0.762(95%CI=0.761～0.762,P<0.01)。校準曲線顯示Nomogram模型預測值與實際觀測值之間具有良好的一致性。見圖1B。DCA顯示該模型具有一定的臨床實用價值。見圖1C。

A：ROC曲線,B：校準曲線,C：DCA

3 討 論

AKI是住院AIS患者常見的危及生命的并發癥,常因診斷滯后和缺少特異性治療藥物而導致不良臨床結局,盡早識別并采取適當的預防措施對于改善患者預后至關重要。先前關于AIS患者發生AKI危險因素的研究較少,臨床上也缺乏可靠的預測模型,因此,目前迫切需要建立一個識別率高、易于臨床操作、具有個體化的風險評估工具。

本研究通過對我院住院的1 633例AIS患者的臨床資料進行回顧性分析,首次將Lasso回歸與Nomogram模型結合用于篩選AIS后AKI的發生。與傳統的逐步回歸相比,Lasso回歸通過構造懲罰函數λ對數據的過度擬合進行懲罰,減少了變量間多重共線性的影響,有助于防止過度擬合,提高了回歸模型預測的準確性［21］。為提高預測AKI的準確率,本研究利用Lasso-Logistic回歸將60項常用的臨床指標進行分析篩選,最終有10項指標納入Nomogram模型,該模型操作簡單,能準確識別出AKI高危患者。

AIS患者發生AKI的機制復雜,影響因素較多,各因素間還存在相互作用。本研究臨床特征分析及多因素Logistic回歸分析結果顯示,合并CKD的患者更加容易出現AKI,CKD也是AIS患者發生AKI的獨立危險因素,這與先前的研究一致［22-23］,可能因為腎臟和大腦有著共同的病理生理機制［24］,因此,對于CKD患者的管理及宣教尤為重要。本研究結果顯示,血清乳酸脫氫酶升高是AIS患者發生AKI的獨立危險因素,推測可能是由于乳酸脫氫酶廣泛分布于心肌、骨骼肌和腎臟等組織器官中,當腎臟受損時,血清中乳酸脫氫酶濃度顯著升高,也與先前研究結果一致［23］。藥物使用方面,本研究發現,利尿劑的使用可能會導致AIS后AKI的發生,呋塞米等袢利尿劑雖然可以通過增加尿量減輕腦水腫,但在經腎臟代謝過程中可直接作用于腎臟,使腎血管收縮,加重腎缺血,并且造成低血鉀等電解質紊亂［25］。雙嘧達莫是臨床上常用的抗血小板藥物,可有效預防血栓形成,雙嘧達莫可通過激動腺苷A1和A2A受體顯著減輕大鼠缺血再灌注性AKI［26］,但臨床上雙嘧達莫的過度使用可能導致全身出血風險增加,加重腎臟損傷。因此,醫護人員在需要使用袢利尿劑、抗血小板藥物、潛在腎毒性抗生素等時,應慎重選擇藥物和劑量,最大限度避免AKI發生。

本研究存在著一定的局限性。①本研究為單中心回顧性研究,需要進一步在不同地區獨立人群中進行外部驗證,增加模型的穩定性。②由于對患者尿量的記錄主觀因素較大,準確性低,本研究未采用KDIGO指南中的尿量標準對AKI進行診斷和分期,有可能會低估AKI的發生情況［27］。③研究表明,造影劑相關腎損傷發生率較高［28］,但本研究部分患者住院前已經其他醫院確診為AIS,其確診時影像學檢查所使用的造影劑種類和劑量均不明確。④作為一項回顧性研究,缺少美國國立衛生研究院腦卒中量表評分、modified Rankin Scale評分等重要的預測指標,且因抗生素、利尿劑等藥物的使用頻次、劑量等較大程度依賴于患者主觀回憶,也未對這部分數據進行收集,這都可能導致結果的偏倚。

綜上所述,本研究基于Lasso-Logistic回歸構建的AIS患者發生AKI的Nomogram預測模型具有良好的預測效能,可以幫助臨床工作者早期識別高危人群并提早干預,盡可能地避免AKI的發生。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準(文件號QYFYWZLL27276)。所有試驗過程均遵照《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》(2016)的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

作者聲明：張佳琪、管陳、徐巖參與了研究設計;張佳琪、管陳、李宸羽、徐道君、徐翎鈺、徐巖參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。