硬膜外鎮痛在急性胰腺炎治療中的應用

周靈亮 張和 呂鋮 童智慧 李維勤

1東南大學醫學院附屬金陵醫院重癥醫學科,南京 210009;2南京大學醫學院附屬金陵醫院重癥醫學科,南京 210008

【提要】 硬膜外鎮痛因其良好的鎮痛效果及改善急性胰腺炎患者預后作用被指南推薦為急性胰腺炎早期的鎮痛方式之一。但目前尚缺乏足夠的高質量證據來證明其有效性,對于其機制尚缺乏一定的了解。本文對硬膜外鎮痛在急性胰腺炎治療中的作用進行綜述。

AP是常見的消化道疾病,其特點是局部和全身的炎癥反應以及發病急性期階段的劇烈疼痛,尤其是SAP時。目前對AP患者的鎮痛治療措施有限,鮮有指南有明確相關細則推薦。2020年,有研究者提出AP患者可能從硬膜外鎮痛中獲益[1]。最新世界急診外科大學指南推薦硬膜外鎮痛應用于AP患者急性期的鎮痛治療,并作為靜脈鎮痛的替代療法[2]。為此本文結合筆者團隊診療經驗,以目前硬膜外鎮痛與AP的基礎與臨床研究為依據,對硬膜外鎮痛在AP治療中的作用進行綜述。

一、AP急性期疼痛發生機制及對全身炎癥反應及器官功能的影響

在SAP早期,胰腺腫脹所引起的胰腺包膜牽拉和膽道炎癥致膽管擴張引起的機械刺激,以及胰周滲出引起的白細胞聚集,組胺、緩激肽、白介素等炎癥因子的釋放引起的化學刺激共同作用于傳入神經末梢受體和離子通道,通過交感神經上傳至中樞引起疼痛,而疼痛又會促使交感神經更加興奮[3-4]。AP的病理生理機制與微循環障礙和缺血再灌注損傷密切相關,在胰腺炎的發病早期存在胰腺和全身性微血管紊亂,包括血管收縮、血液分流、血流灌注不足以及血液黏度和凝血增加[5],且即使給予充分的補液治療仍無法預防胰腺的灌注減少[6]。微循環近端血管控制著血流灌注,小動脈血管壁上有一到兩層的平滑肌細胞,是胰腺內外分泌血流調節最重要的部位,而交感神經軸突優先支配血管的平滑肌細胞,并通過調控胰腺內部血流的方式來控制胰腺的分泌[7]。Gilsdorf等[8]通過動物實驗證明刺激交感神經能促進輕度胰腺炎轉變為出血及壞死性胰腺炎,提示交感神經的興奮會加重AP的嚴重程度。硬膜外鎮痛在阻斷疼痛傳導通路的同時也能抑制交感神經的興奮。

二、AP急性期鎮痛現狀

疼痛是AP的主要癥狀,鎮痛對AP患者,尤其是SAP患者至關重要。在SAP早期,由于劇痛、腹腔高壓臟器灌注下降、炎癥因子入血等,導致微循環惡化,甚至引起微血管壞死。現有的指南肯定了鎮痛的重要性,臨床上鎮痛措施多采用阿片類藥物聯合非甾體抗炎藥,按照圍術期急性疼痛治療方式,全身給藥與局部給藥聯合,患者自控鎮痛與多模式鎮痛聯合。

非甾體類藥物在AP治療中的作用已得到肯定。有研究回顧分析了324例急診入院的胰腺炎患者,發現使用常規的非甾體類藥物,能降低CRP水平,減少胰腺壞死范圍及假性囊腫形成率[9]。由于SAP患者疼痛劇烈,非甾體類單藥無法達到滿意的鎮痛效果,需聯合阿片類藥物,但因此也導致了一系列的不良反應以及成癮性問題(阿片類藥物使用障礙),每年有超過10萬人因阿片類藥物使用過量死亡,對個人及醫療系統都帶來了極大的負擔[10]。使用阿片類藥物(包括芬太尼、氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮等)的患者在治療非癌痛的過程中,不良事件的發生率為78%,嚴重不良事件發生率為7.5%,包括便秘、頭暈、嗜睡、疲勞、潮熱、出汗增加、惡心、瘙癢和嘔吐,甚至還有成癮、抑郁和睡眠問題[11]。因此,臨床亟需改良現有的鎮痛策略,來減少靜脈阿片類藥物的使用劑量、時間及不良事件發生率,進而改善患者的預后。而硬膜外鎮痛作為最高級別的鎮痛策略,已被最新版的WHO疼痛治療指南[12]推薦直接應用于短期內急劇的疼痛,不必再按照升階梯式的治療方案。

三、硬膜外鎮痛的可行性和安全性及實施方法

阿片類藥物通過激活由內源性阿片類肽及受體組成的疼痛調節系統起作用。由于阿片類藥物作用靶點為突觸前和突觸后受體所在的脊髓背角,脊髓系統是阿片類藥物作用最敏感系統,同時硬膜外腔有豐富的靜脈網,因此可將阿片類藥物(除瑞芬太尼,因其具有神經毒性)注入蛛網膜下腔或硬膜外腔進行局部麻醉。這種方法的優點是阿片類藥物僅發揮止痛作用,而不影響運動、自主神經功能以及痛覺之外的其他感覺[13]。有研究者建議對于需要長期使用大劑量阿片類藥物的SAP患者,可以考慮硬膜外鎮痛[14]。

硬膜外鎮痛已在無痛分娩領域廣泛推廣及應用,并由美國麻醉醫師協會推薦應用于所有無禁忌證的分娩患者[15]。目前也被逐步廣泛應用于慢性鎮痛以及腹部與胸部手術,且硬膜外鎮痛在術后疼痛控制方面優于自控鎮痛[16]。與此同時硬膜外鎮痛的并發癥發生率極低,目前相關的嚴重并發癥如硬膜外血腫的發生率在(1～11)/1 000 000,深部硬膜外感染的發生率在(2～12)/1 000 000,長久性神經損傷發生率為(0～8)/1 000 000[17]。且此項操作在具有專業麻醉師ICU中心中的可行性也已經被驗證過[18]。當然硬膜外鎮痛也存在一定的局限性,為了防止導管滑出,需要AP患者避免過多和劇烈的移動。此外凝血功能障礙、血流動力學不穩定、膿毒癥、穿刺部位的感染都是硬膜外鎮痛的禁忌證[19]。

SAP患者病情進展迅速、疼痛劇烈,入院后應盡早實施硬膜外鎮痛使患者更大獲益。具體方法:定位于脊柱T8～T9間隙,常規消毒后,將硬膜外穿刺針(Tuohy針)連接注射器,經定位點斜向緩慢推進,當針頭突破黃韌帶時,阻力突然消失,即進入硬膜外腔。將一根細導管穿過空心的Tuohy針插入3～5 cm,取出針頭并固定導管,通過導管向硬膜外腔持續輸注低濃度的阿片類藥物和局部麻醉劑,以達到鎮痛效果[20-21]。阿片類藥物可以選用芬太尼或舒芬太尼,局麻藥物可以選用利多卡因或羅哌卡因等。為有效降低交感神經興奮性并改善微循環,至少需要干預72 h或直至患者無需鎮痛治療。

四、AP與硬膜外鎮痛研究現狀

在AP發生過程中,大量的促炎癥因子(TNF-α、IL-6、IL-8)釋放到血液中,使胰腺血管通透性增加,導致胰腺出血、水腫和壞死[22]。迷走神經刺激可以抑制體內炎癥因子的釋放,稱之為“膽堿能抗炎通路”。因此通過硬膜外鎮痛的方式,在有效鎮痛的同時可以達到對交感神經的阻滯效果,從而興奮迷走神經,激活膽堿能抗炎通路,并增加相應阻滯區間的血流供應進而改善胰腺供血[23]。

相關動物實驗結果表明,硬膜外鎮痛能減少胰腺灌注不足、保護臟器功能、降低炎癥水平及胰腺炎的嚴重程度、提高氧合能力并改善生存率。Demirag等[24]發現,硬膜外鎮痛改善了AP誘導的大鼠胰腺灌注不足,同時降低了代謝性酸中毒的嚴重程度并減少了組織損傷。Lauer等[25]研究表明,硬膜外鎮痛能減輕大鼠AP發生后的代謝紊亂和乳酸酸中毒,并改善肺血管反應性。Freise等[26]研究提示硬膜外鎮痛在大鼠誘導AP后對肝臟具有保護作用,能夠有效降低AP對微循環和細胞凋亡的影響。Bachmann等[27]將34頭豬分成硬膜外鎮痛組和對照組,結果顯示硬膜外鎮痛組的生存率相較于對照組明顯提高(82.4%比29.4%),且能明顯改善胰腺組織微循環及氧合能力,組織病理學也顯示硬膜外鎮痛顯著減輕了AP的嚴重程度。

相關臨床試驗結果顯示,硬膜外鎮痛能降低AP患者炎癥水平、提高胰腺血流灌注、保護內臟器官,并與患者的低死亡率顯著相關。而Tyagi等[28]的研究納入了32例AP患者,并未發現硬膜外鎮痛治療組與對照組在患者病死率及器官功能指標方面有顯著差異,但硬膜外鎮痛治療組的降鈣素原水平明顯下降。Jabaudon等[29]完成的多中心、回顧性、傾向匹配分析,總計納入了46例硬膜外鎮痛的AP患者,結果提示接受硬膜外鎮痛的患者30 d病死率顯著降低。Sadowski等[30]的研究納入了35例AP患者,并通過CT監測胰腺血供的變化,結果提示硬膜外鎮痛能明顯提高患者的胰腺血流灌注。Wang等[31]的單中心回顧性研究納入了包括157例接受硬膜外鎮痛在內的共352例AP患者,結果顯示,硬膜外鎮痛與急性呼吸功能衰竭和急性腎功能衰竭的低發生率及低死亡率顯著相關。

盡管上述研究提示了硬膜外鎮痛能使AP患者獲益,但仍缺乏大型多中心隨機對照試驗,因此證據質量較低。一項大型的多中心、隨機對照臨床試驗,納入了2014年至2017年共計11家ICU內行硬膜外鎮痛治療的148例AP患者,結果發現硬膜外鎮痛未能改善插管率較高的AP患者的臨床預后,但顯著降低了阿片類藥物的使用,并證明了硬膜外鎮痛這項技術在臨床上實施的安全性[32]。

綜上所述,硬膜外鎮痛不僅具有良好的鎮痛效果,還能有效提高胰腺灌注水平,改善微循環,增強臟器功能,降低炎癥反應及胰腺炎的嚴重程度,并最終降低患者病死率,改善臨床預后。然而,現有的臨床試驗證據質量較低,需要更高質量證據來證明硬膜外鎮痛能有效改善患者預后并最終使患者獲益。此外,硬膜外鎮痛在AP的臨床應用中仍有較多細節問題有待商榷,如適用人群、硬膜外鎮痛的時機、硬膜外導管放置的位置、導管留置時間、導管移位和脫落問題、經導管泵入藥物的種類及劑量等等。未來仍需更多的基礎及臨床研究來解決上述問題。

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