慢性胰腺炎后新發糖尿病的患病率及危險因素的薈萃分析

李冰清 張琪 毛濤 房良 張文清 田字彬 李曉宇

青島大學附屬醫院消化內科,青島 266003

慢性胰腺炎是指個體對損傷或應激產生持續病理反應的胰腺病理性纖維炎癥綜合征,表現為胰腺持續炎癥,萎縮、纖維化組織的替代,內分泌和外分泌功能的進行性喪失,最終可導致包括糖尿病(內分泌功能不全)和消化不良(外分泌功能不全)在內的多種并發癥[1]。胰源性或胰腺型糖尿病被歸為繼發性或3c型糖尿病的亞型[2],既往研究提示慢性胰腺炎約占胰源性糖尿病病因的79%[3],且由于基礎胰腺疾病的存在,胰島功能持續受損,3c型糖尿病通常以低血糖發作、血糖控制不穩定和生活質量受損為特征[4],往往進展更快且預后不良[5-6]。目前臨床上對慢性胰腺炎患者新發3c型糖尿病仍認識不足,慢性胰腺炎后新發糖尿病的患病率、危險因素及保護因素尚不明確。本研究整合現有臨床研究,對慢性胰腺炎后新發糖尿病的患病率和危險因素進行薈萃分析,為慢性胰腺炎患者糖尿病的早期預防和疾病管理提供參考。

資料與方法

一、檢索策略和標準

計算機檢索中國知網、萬方、維普、中國醫學期刊、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science等數據庫,檢索時限從建庫至2023年1月。中文檢索詞包括慢性胰腺炎、糖尿病、胰腺炎后糖尿病、2型糖尿病、3c型糖尿病、內分泌功能不全、危險因素;英文檢索詞包括chronic pancreatitis、diabetes mellitus、type 2 diabetes、post pancreatitis diabetes mellitus、endocrine insufficiency、type 3c diabetes mellitus、risk factors。手工檢索相關文獻全文并追溯其參考文獻,獲取并補充計算機檢索中未發現的信息。獲得的文獻均導入Endnote X9,進行篩選及閱讀。本研究根據系統評價和薈萃分析首選報告項目聲明的原則進行,PROSPERO注冊號CRD42023396677。

二、納入與排除標準

納入標準:(1)公開發表的關于慢性胰腺炎后糖尿病的前瞻性及回顧性研究;(2)研究對象為確診慢性胰腺炎的成年患者;(3)結局事件為確診糖尿病。排除標準:(1)無上述相關臨床指標;(2)動物實驗;(3)重復發表的研究或綜述、個案及病例報道等。

三、數據提取及質量評估

兩名研究者進行文獻篩選并相互核對,第三名研究者對爭議文章進行裁定,最終由3名研究者共同討論決定該文獻是否納入本次研究。對最終納入的文獻進行資料提取,包括題名、作者、發表年份、國家、研究時段、研究人種、研究類型、例數、危險因素等。對納入文獻依照CCS的紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale)統一進行質量評估。量表評價標準包括研究人群的選擇、組件可比性、結果測量。滿分為9分,≥6分為高質量研究,<6分為低質量研究。

四、統計學處理

薈萃分析根據Cochrane系統評價指南使用Review Manager 5.4及StataMP 17完成。納入文獻之間無異質性(I2<50%且P>0.1),采用固定效應模型進行分析;若納入文獻存在異質性(I2≥50%且P>0.1),則選擇隨機效應模型進行分析。對于異質性明顯的結局指標,通過逐篇刪除文獻的方式進行敏感性分析,判斷異質性的來源。按照隨訪時間進行亞組分析,分為<36個月組、36～60個月組、>60～120個月組、>120～240個月組、>240個月前瞻性隊列研究組、>240個月回顧性隊列研究組。薈萃分析結果采用森林圖表示,通過漏斗圖的對稱程度進行發表偏倚的評估。單組率的薈萃分析效應指標使用相對差值(risk difference,RD)表示,二分類變量資料效應指標使用優勢比(odds ratio,OR)表示,連續性變量資料效應指標使用均數差值(mean difference,MD)及95%CI表示。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、納入文獻的基本特征及質量評估

共檢索文獻11 402篇,逐層篩選后,最終納入22篇文獻,其中2篇為中文文獻,20篇為英文文獻。20篇為前瞻性隊列研究,2篇為回顧性隊列研究。共計慢性胰腺炎患者13 785例,其中慢性胰腺炎后新發糖尿病患者4 233例。22篇文獻的基本特征和質量評估見表1。

表1 納入研究的22篇文獻基本特征和質量評估

二、慢性胰腺炎后新發糖尿病患病率的薈萃分析

22篇文獻均報道了慢性胰腺炎后新發糖尿病的患病率。薈萃分析結果顯示,慢性胰腺炎新發糖尿病的患病率為29%(RD=0.29,95%CI0.26～0.32,P<0.00001,圖1),結果有統計學意義。文獻之間存在異質性(I2≥50%且P>0.1),故采用隨機效應模型。并進行亞組分析及敏感性分析處理異質性。

圖1 慢性胰腺炎后新發糖尿病患病率的薈萃分析

按照隨訪時間進行亞組分析,其中隨訪時間為>60～120個月的亞組分析異質性較大(I2≥50%且P>0.1),故對該組結果解讀保持謹慎態度。<36個月組新發糖尿病患病率為15%(RD=0.15,95%CI0.10～0.20),36～60個月為31%(RD=0.31,95%CI0.29～0.34),>120～240個月組為27%(RD=0.27,95%CI0.25～0.29),>240個月前瞻性隊列研究組為28%(RD=0.28,95%CI0.26～0.29),>240個月回顧性隊列研究組為41%(RD=0.41,95%CI0.38～0.43)。以上亞組各文獻間無異質性(I2=0%,P<0.00001),薈萃分析結果可靠,提示慢性胰腺炎隨病程進展新發糖尿病患病率逐漸增加并趨于穩定。

對10篇文獻報道的>60～120個月亞組薈萃分析結果進行敏感性分析。刪除Machicado等[21]樣本量過少的1篇研究后,剩余9篇文獻間無異質性(I2<50%)。

在發表偏倚方面,漏斗圖顯示散點均位于漏斗圖上方,且基本均勻分布于藍色指示線兩側,說明文獻無明顯發表偏倚(圖2)。

圖2 慢性胰腺炎后新發糖尿病患病率的漏斗圖

三、慢性胰腺炎患者新發糖尿病危險因素的薈萃分析

10篇文獻報道了慢性胰腺炎后糖尿病發病的危險因素(表2)。其中飲酒、吸煙、酒精性慢性胰腺炎、胰腺鈣化、膽道狹窄、男性、保守治療、胰腺囊腫、發病年齡較大者的新發糖尿病患病率較高(OR值或MD值>1且P<0.05),是慢性胰腺炎后糖尿病發病的危險因素;內鏡治療組發病率較低(OR=0.57且P<0.00001),提示內鏡治療是慢性胰腺炎后糖尿病發病的保護因素。體重指數、確診年齡、慢性胰腺炎臨床病程、急性胰腺炎病史、外科手術治療的薈萃分析結果差異無統計學意義。

表2 慢性胰腺炎患者新發糖尿病危險因素的薈萃分析

討 論

慢性胰腺炎作為尚無有效根治手段的慢性疾病,遷延不愈,胰腺組織炎癥纖維化的病理反應持續存在且難以逆轉,緩慢破壞胰島組織,內分泌功能持續下降,且促炎細胞因子抑制葡萄糖刺激的胰島素釋放,同時慢性胰腺炎患者存在普遍的肝胰島素抵抗,最終導致糖尿病的發生[29-31]。本研究對有關慢性胰腺炎后新發糖尿病的文獻進行薈萃分析,結果顯示,新發糖尿病患病率為29%(RD=0.29,95%CI26%～32%,P<0.00001),亞組分析提示隨著隨訪時間延長患病率逐漸升高并趨于穩定。

發病相關因素中,飲酒、酒精性胰腺炎以及男性均為慢性胰腺炎后糖尿病的危險因素,可能與男性中飲酒人群比例較大有關。Liu等[23]的研究對飲酒患者的酒精攝入量進行了更精確的劃分,結果提示酒精呈劑量依賴性影響慢性胰腺炎患者的糖尿病發病。既往研究報道過度飲酒是慢性胰腺炎和糖尿病發病的獨立危險因素[29,32-33]。動物實驗也證實過量酒精暴露會導致胰腺的病理改變,引起包括胰島β細胞在內的細胞凋亡和壞死,胰島素、胰高血糖素等血糖調節激素失調,從而加重糖尿病患病的風險[34]。本研究提示吸煙史是慢性胰腺炎后并發糖尿病的危險因素,而李博慧等[18]的研究結果顯示,平均吸煙量較大(>200支/年)的慢性胰腺炎人群新發糖尿病的概率更高。吸煙本身會增加患糖尿病及其并發癥的風險并持續影響到戒煙后短期時間,這可能與吸煙增加胰腺局部氧化應激和炎癥反應[35]、破壞胰島β細胞功能[36]、增加胰島素抵抗[37]、損害葡萄糖穩態有關[38-40]。另外飲酒和吸煙具有協同作用,會明顯加重局部胰腺損傷[41],尤其具有吸煙史的酒精性胰腺炎患者確診后仍持續吸煙和攝入酒精,新發糖尿病的患病率將大大提高。相關因素中胰腺假性囊腫是發病的危險因素,胰腺鈣化是發病的潛在風險。胰腺假性囊腫作為慢性胰腺炎的并發癥提示患者胰腺損傷程度更嚴重,胰腺鈣化作為慢性胰腺炎的病理表現往往伴隨著典型的胰腺萎縮和組織纖維化,其導致糖尿病的原因可能與胰島細胞結構損壞及功能喪失有關[28]。

慢性胰腺炎的治療方面,本研究結果提示內鏡治療比外科手術和保守治療在預防慢性胰腺炎后新發糖尿病方面更有效。目前針對慢性胰腺炎的內鏡治療主要在于解決慢性胰腺炎的致病因素和相關癥狀,如經內鏡逆行胰膽管造影術清除胰管結石、支架植入解除胰膽管狹窄、胰腺假性囊腫引流等[31,42]。及時的內鏡治療可解決胰管阻塞、胰管內高壓等進一步加重胰腺損傷的危險因素,從而減輕胰腺組織破壞進而降低了新發胰腺內分泌功能不全的風險。

根據現有研究成果,飲酒、酒精性胰腺炎、男性、吸煙史、保守治療、胰腺假性囊腫、臨床發病年齡較大可以被認為是慢性胰腺炎后新發糖尿病的危險因素,內鏡治療可被認為是發病的保護因素。臨床在對慢性胰腺炎患者的管理過程中,應注重對具有危險因素患者的血糖監測,及時識別初期血糖波動及糖耐量受損,監測胰島功能,給予適時干預。應勸導患者戒煙限酒,規范治療原發慢性胰腺炎,對需內鏡下干預的并發癥如假性囊腫、胰膽管結石等應及時處理。

本研究的局限性在于部分文獻之間在研究因素方面存在一定異質性,從而影響最終結果的可靠性,故仍需更多高質量、大樣本、同質性的臨床研究,為臨床決策提高更高等級證據支持。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明李冰清:研究操作、論文撰寫;張琪:數據整理、統計學分析;毛濤 、田字彬:研究醞釀、研究指導、工作支持;房良、張文清、李曉宇:研究設計、研究指導、論文修改、經費支持