超聲內鏡在胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤診治中的研究進展

朱成林 王成 黃強

中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)膽胰外科,合肥 230001

【提要】 近年來超聲內鏡及其相關成像和介入技術發(fā)展迅速,在胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤(pNENs)的診斷和治療中發(fā)揮著重要的作用。本文就彩色多普勒超聲內鏡成像、超聲內鏡彈性成像、造影增強(諧波)超聲內鏡成像、超聲內鏡引導下細針穿刺活檢在pNENs診斷中的作用及超聲內鏡引導下細針穿刺染料或金標植入、超聲內鏡引導下無水乙醇或聚桂醇消融和射頻消融在pNENs治療中的作用研究進展進行綜述。

胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms, pNENs)是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內分泌細胞的異質性腫瘤,其發(fā)病率為0.8/10萬人,占胰腺惡性腫瘤的2%～5%[1]。根據(jù)分化程度、Ki-67和核分裂象,pNENs可分為pNET-G1(pancreatic neuroendocrine tumor-grade1)、pNET-G2、pNET-G3及pNEC(pancreatic neuroendocrine cancer)[2],其總體生長緩慢,以外科手術治療為主,預后較好。近年來,EUS及其相關技術在pNENs中應用逐漸增多,由傳統(tǒng)的診斷逐漸演變?yōu)樵\治一體化,不僅提高了pNENs的檢出率,還提高了pNENs診斷率,并協(xié)助pNENs的分級及術前定位,同時衍生出EUS引導下無水乙醇注射或聚桂醇注射和射頻消融治療技術。本文將結合EUS相關成像及介入技術綜述EUS在pNENs診治中的作用。

一、EUS相關成像模式在pNENs診斷中的作用

1．彩色多普勒EUS成像:pNENs在EUS下典型表現(xiàn)為圓形或類圓形,形態(tài)規(guī)則,邊界清晰,呈稍低或等回聲改變,回聲均勻,病灶內富有血流,主要為實性病變,部分表現(xiàn)為囊性或囊實性。Chen等[3]發(fā)現(xiàn)EUS診斷pNENs的靈敏度和特異度分別為86%和89%,陽性似然比7.81,陰性似然比0.15,診斷優(yōu)勢比為24.20,AUC值為0.90。日本的一項多中心研究[4]分析比較了EUS和CT對小直徑pNENs的檢測能力,結果顯示,EUS的總體檢出率優(yōu)于CT(94.5%比86.3%),且對于≤5 mm的pNENs(58.3%比16.7%)和5～10 mm的pNENs(97.7%比79.5%),EUS顯著優(yōu)于CT。Kann等[5]的研究納入了18項共782例pNENs患者,發(fā)現(xiàn)EUS的總體檢出和定位率高于MRI(80%比66%),但認為EUS受操作者水平影響較大,存在一定主觀性。EUS作為CT及MRI檢查的重要補充手段,尤其是對小病變的pNENs,聯(lián)合檢測診斷價值更高。

2．EUS彈性成像:EUS彈性成像(endoscopic ultrasound-elastography,EUS-E)是通過檢測探頭壓迫病變引起的結構改變,轉化成不同的顏色在顯示器上實時評估病變軟硬度,紅色和綠色區(qū)域組織相對柔軟,藍色和深藍色區(qū)域組織較硬,操作時可先采用色度直方圖進行定性分析。Ignee等[6]對218例(11±3)mm的胰腺小病變進行EUS-E分析,發(fā)現(xiàn)高硬度對惡性腫瘤診斷的靈敏度為84%,特異度為67%。雖然色度直方圖方便直觀,但過于主觀。目前更多采用EUS-E下的應變直方圖(strain histogram,SH)和應變比(strain ratio,SR)進行半定量分析,其中對SR的臨界值研究較多。Iglesias-Garcia等[7]研究發(fā)現(xiàn),當SR為6.04時EUS-E診斷胰腺癌的靈敏度和特異度分別為100%和92.9%。Carrara等[8]又把SR分為實質病變的應變比(parenchymap strain ratio,pSR)和病變壁應變比(wall strain ratio,wSR),EUS-E分析發(fā)現(xiàn)與良性病變相比,惡性病變的pSR和wSR均顯著升高;pSR和wSR的最佳臨界值分別為9.10和16.2。盡管目前關于pNENs的EUS-E較少,但pNENs大部分為低度惡性腫瘤(除pNEC),其質地較胰腺癌組織軟,SR值較低。EUS-E可以通過對組織軟硬度的判斷,精準指導對胰腺腫塊可疑區(qū)域(質地最硬區(qū))進行取樣,提高診斷率。

3．造影增強或諧波EUS成像:造影增強或諧波EUS(contrast-enhanced/harmonic EUS, CE-EUS/CEH-EUS)是通過靜脈注射微泡態(tài)造影劑(SonoVue,六氟化硫微泡),實時顯示微血管和胰腺實質灌注來識別病灶。Fusaroli等[9]研究發(fā)現(xiàn),CE-EUS診斷胰腺癌的靈敏度為78%～84%,特異度為89%～100%,準確性為87%～95%;CHE-EUS診斷胰腺癌的靈敏度為78%～100%,特異度為64%～100%,準確性為79%～95%。胰腺癌在CE/CEH-EUS早晚期多表現(xiàn)為低增強信號,而良性腫瘤多為高增強信號,如pNENs,由于富血供,多呈高增強改變。CE/CEH-EUS可以采用時間強度曲線(time intensity curve,TIC)進行半定量檢測,Omoto等[10]發(fā)現(xiàn)造影60 s生成的TIC是區(qū)分胰腺癌與其他腫瘤的最準確的參數(shù),靈敏度和特異度分別為92.7%和68.6%。Takada等[11]用TIC預測pNENs的病理分級,其中26例為G1或G2級,4例為G3級或NEC。從TIC分析中得到5個參數(shù)(Ⅰ:回波強度變化,Ⅱ:峰值增強時間,Ⅲ:對比速度,Ⅳ:增強減少率,Ⅴ:淋巴結或胰腺實質增強率),其中3個參數(shù)(Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ)表現(xiàn)出較高的診斷性能,G1或G2級和G3或NEC之間參數(shù)Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ的正確診斷率分別為96.7%、100%和100%;非侵襲性組(21例)和侵襲性組(9例)中,Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ的準確診斷率分別為86.7%、86.7%和88.5%。CEH-EUS聯(lián)合TIC分析對pNENs的分級及侵襲診斷具有較高的診斷準確性。

4．EUS引導下細針穿刺抽吸或活檢:EUS引導下細針穿刺抽吸或活檢(EUS-guided fine needle aspiration/biopsy,EUS-FNA/FNB)是pNENs定性診斷的金標準,文獻報道[12-13]EUS-FNA對pNENs的診斷靈敏度、特異度和準確性分別高達84.5%～98.9%、99.4%～100%和97.3%～99.9%。與實性pNENs比較,囊性pNENs的EUS-FNA靈敏度較低(62.5%比95.0%)[14]。其中FNA和FNB的選擇、穿刺針的粗細、穿刺結果與手術結果的一致性是目前關注的焦點問題。相較EUS-FNA,EUS-FNB理論上可以獲得足夠的標本提高診斷效能。2021年Crinò等[15]報道了最大病例數(shù)的研究,對292個病變的300個樣本進行了評估,其中69例行EUS-FNA,231例行EUS-FNB。結果顯示,EUS-FNA和EUS-FNB穿刺標本行Ki-67檢測效率間差異無統(tǒng)計學意義(91.3%比95.7%),但在<2 cm的pNENs中,EUS-FNB標本檢測效率更高(96.1%比88.2%)。因此,EUS-FNB應成為疑似pNENs分級評估的選擇。關于胰腺病灶穿刺針粗細的研究,van Riet等[16]比較了25G-FNA和20G-FNB,結果表明雖然20G-FNB針在組織學產(chǎn)量和診斷準確性方面優(yōu)于25G-FNA針,但差異無統(tǒng)計學意義。2020年Karsenti等[17]進行了22G-FNB和20G-FNB診斷效果比較的前瞻性研究,結果顯示,22G-FNB的診斷率和準確率高于20G-FNB(100%比82%、87%比67%)。22G-FNB提供了更優(yōu)的組織學評估和更高的診斷準確性,臨床更多推薦使用22G-FNB針。與手術結果的一致性是EUS-FNA/FNB另外一個重要的評價指標。2021年Tacelli等[18]報道了112例行EUS-FNA的pNENs,研究發(fā)現(xiàn)13.4%的患者EUS-FNA分級不足,而12.5%過度分級;在過度分級的pNENs中沒有發(fā)生進展,而在正確或低估的患者中進展率為14.3%;約25%的患者被錯誤分類,特別是在小腫瘤中。2022年Javed等[19]研究發(fā)現(xiàn)分級誤差與腫瘤大小相關。故EUS-FNA/FNB雖然診斷率高,但細胞和組織學分級診斷效能較差,尤其是<2 cm的pNENs,可能存在過低或過度分級的情況,未來需要更加優(yōu)化,這也是目前臨床亟待解決的問題。

二、EUS及相關介入技術在pNENs治療中的作用

1．定位作用:EUS可以對病灶精準定位,并區(qū)分病灶與主胰管和血管的關系,指導手術方式,特別是對胰島素瘤等小的功能性pNENs。EUS引導下細針穿刺染料或金標植入(EUS-guided fine needle tattooing /implantation,EUS-FNT/FI)通過在病灶內或病變附近注入染料或植入基準標記物,方便在手術過程中快速識別和切除腫瘤。Rosa等[20]的研究評價了術前EUS-FNT的安全性和有效性。共16例pNENs患者(8例胰島素瘤和8例非功能性pNENs)接受了EUS-FNT檢查,使用22G-FNA針注射1～2 ml墨水,手術間隔時間為1～565 d(平均52 d),其中15例患者識別成功并手術切除,術后無并發(fā)癥,提示EUS-FNT是一種安全有效的術前標記小體積(≤2 cm)pNENs的方法。與EUS-FNT相比,EUS-FI提供了更加精準的腫瘤定位。由于相關材料的限制,EUS-FNT/FI目前臨床尚未常規(guī)開展,其安全性和有效性需進一步論證。

2．EUS引導下無水乙醇或聚桂醇消融:EUS引導下無水乙醇(EUS-guided ethanol ablation,EUS-EA)注射可致細胞脫水、蛋白質變性和血管閉塞而導致腫瘤細胞凝固性壞死,該技術在肝癌治療中應用較多。2006年Jürgensen等[21]首次報道了采用EUS-EA治療1例拒絕手術的胰島素瘤(13 mm)患者,注射了8 ml的95%乙醇,術后并發(fā)輕度胰腺炎,患者低血糖癥狀得到有效緩解,隨訪34個月后未發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)。2018年韓國Choi等[22]報道了目前例數(shù)最多應用EUS-EA治療直徑<2 cm無功能pNENs的前瞻性隊列研究,共納入33例患者、40個pNENs病灶,其中包括40次初始療程和23次由于不完全消融而導致的重復療程。每次注射乙醇-碘油混合物的實際體積平均為1.1 ml(0.8～1.9 ml)。結果顯示,40例腫瘤中有24例(60%)獲得完全消融,并發(fā)癥發(fā)生率為3.2%,主要是輕、中度的胰腺炎;每次注射乙醇超過>3.5 ml與不良事件的發(fā)生相關;隨訪42個月,未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤或淋巴結轉移;術后3年,對22例腫瘤進行了EUS-FNB組織學檢查,其中9例出現(xiàn)完全的病理性壞死,13例可通過Ki-67評估進行腫瘤分級,與最初的Ki-67相比,平均Ki-67指數(shù)從1.6%降到0.6%。提示EUS-EA是治療<2.0 cm的pNENs一種安全有效的替代選擇,其中腫瘤內碘油沉積可能是治療效果的一個有用的早期預測指標。雖然EUS-EA顯示了高成功率和低手術相關并發(fā)癥,但對于乙醇的濃度和體積、療效的評估需要進一步研究。近年來硬化劑聚桂醇在臨床被廣泛應用,國內覃山羽團隊[23]2016年首次報道了采用EUS引導下注射聚桂醇治療胰島素瘤,并取得良好效果。目前全國已完成93例pNENs的治療,臨床癥狀均得到有效控制。未來EUS引導下聚桂醇注射可能成為治療pNENs尤其是胰島素瘤的有效手段。

3．EUS引導下射頻消融:EUS引導下射頻消融(EUS-guided-radiofrequency ablation,EUS-RFA)是使用高頻交流電來傳遞熱能并誘導組織凝固性壞死。目前主要有兩種不同的射頻設備,一種是EUS引導下的Habib-RFA單極導管探針,可通過22G-FNA針插入病灶,另一種是EUS引導下的EUSRA-RFA系統(tǒng),由19G-FNA針插入病灶。文獻報道[24]截至2019年12月,已有69例伴有81個病變的患者接受了EUS-RFA治療,其中功能性pNENs25例共30個病變,有效率為96%,術后1例出現(xiàn)發(fā)熱;無功能性pNENs44例共51個病變,有效率為82.4%,術后9例出現(xiàn)并發(fā)癥,包括腹痛2例,胰腺炎4例,發(fā)熱1例,胰腺壞死1例,胰管狹窄1例。關于EUS-RFA術后效果的評估,2020年Choi等[25]對19例腹部實性腫瘤采用了CEH-EUS監(jiān)測EUS-RFA效果的評估,術前CEH-EUS下腫瘤均表現(xiàn)為高或等增強,在RFA后的5～7 d,7例增強消失,12例因顯示有殘留的增強再次行RFA治療,最終13例完全緩解,2例并發(fā)術后輕中度胰腺炎。隨訪28個月時,局部復發(fā)率為7.7%,提示CEH-EUS可以作為EUS-RFA治療的有效評估手段,但消融區(qū)域范圍、使用功率、手術持續(xù)時間、活性電極類型、電極長度等仍需要進一步研究。

綜上所述,EUS在pNENs的診斷和治療中發(fā)揮核心作用。作為CT和MRI的有效補充手段,EUS可以避免小病灶的遺漏,提高檢出率。EUS-E、CE/CEH-EUS新技術的應用,可以提高pNENs的鑒別診斷率。EUS-FNA/FNB的使用,提高了早期pNENs診斷率,通過有效評估Ki-67指數(shù)可指導pNENs分級,協(xié)助臨床制定管理策略。此外,對小的“深部”病變進行EUS-FNT/FI定位,有助于外科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)腫瘤,避免遺漏和創(chuàng)傷大的手術。最后,對于拒絕手術的高齡、高危的pNENs,EUS-EA/聚桂醇/RFA取得了不錯的效果,但因病例有限,有效性和安全性需要進一步研究,未來值得期待。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突