高原環境對健康成人內分泌激素水平的影響及激素水平變化與生化指標的相關性

邢媛，張菊林，邱雅，張晨晨，李澤慧，哈小琴

1 聯勤保障部隊第九四〇醫院檢驗科，甘肅蘭州 730050；2 解放軍總醫院第二醫學中心老年醫學研究所，國家老年疾病臨床醫學研究中心，北京 100853

高原特殊環境(低氧、低壓和酷寒等)刺激機體發生一系列應激性變化，人體通過多種分泌激素調節代謝，以適應機體內外環境改變。為了解高原環境對官兵相關激素水平的影響，本研究擬對甘肅蘭州地區官兵進駐西藏阿里地區1 年前后體內激素水平進行比較。

對象與方法

1 研究對象 選取98 例由甘肅蘭州(海拔1 500 m)進駐西藏阿里地區(海拔4 300 m)官兵作為研究對象。男性59例，平均年齡(31.07 ± 7.50)歲；女性39例，平均年齡(36.05 ± 5.56)歲。上述人員均于始發地進行一般體檢，各項指標處于醫學參考值正常范圍，確認身體健康；所有受試者均自愿簽署知情同意書。此外，本研究納入女性受試人群數據時，已排除采集血樣時處于經期人群。

2 檢測指標 受試者分別于出發前1 周及返回駐地次日清晨、安靜狀態下留取空腹靜脈血樣標本，待血液自行凝固后，離心分離血清，隨即進行相關激素水平檢測。采用中佳GC1200 放射免疫技術器檢測醛固酮和皮質醇；采用雅培化學發光免疫分析儀(i2000)檢測性激素[包括雌二醇(estradiol，E2)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、孕酮(progesterone，PROG)、睪酮(testosterone，T)、催乳素(prolactin，PRL)]，甲狀腺激素及相關蛋白[包括總三碘甲狀腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)、總甲狀腺素(total thyroxine，TT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)、反三碘甲狀腺原氨酸(reverse triiodothyronine，RT3)、甲狀腺球蛋白、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體]。分析高原環境影響官兵激素水平的可能原因，采用日立7600-100 全自動生化分析儀檢測其中76 例的生化指標[包括谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、AST/ALT 比值、谷氨酰轉肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)、總膽紅素(total bilirubin，T-BIL)、直接膽紅素(direct bilirubin，D-BIL)、間接膽紅素(indirect bilirubin，IBIL)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，CREA)、BUN/CREA 比值]。

3 分析方法 比較不同性別官兵進駐高原前后激素水平及生化指標；探討激素水平與生化指標的相關性。其中，進駐高原后激素指標所采集樣本為全部樣本(男59例，女39 例)，生化指標僅采集到部分樣本(男44例，女32 例)。

4 統計學分析 采用SPSS 26.0 軟件進行統計學分析，對數據進行正態性和方差齊性檢驗。各組間數據以±s(正態分布數據)或Md(IQR)表示，進駐高原前后激素及生化對應指標變化采用配對樣本t檢驗或配對樣本秩和檢驗；采用Pearson(正態分布數據)或Spearman(非正態分布數據)分析相關性。P＜0.05 為差異有統計學意義。

結果

1 高原環境對醛固酮和皮質醇的影響 進駐高原1 年后，不同性別受試者血液中醛固酮水平無統計學差異；皮質醇水平呈現上升趨勢，但差異無統計學意義。見表1。

表1 高原環境對醛固酮和皮質醇的影響Tab.1 Effect of high altitude on aldosterone and cortisol

2 高原環境對甲狀腺激素及其相關蛋白的影響進駐高原1 年后，不同性別健康成人血液中FT3 水平均顯著降低(P＜0.05)，RT3 水平顯著升高(P＜0.05)。男性TT3 水平顯著升高(P＜0.05)，TSH 水平由2.05 mU/L 降至1.70 mU/L，但差異無統計學意義(P=0.061)。此外，其他相關抗體及甲狀腺球蛋白水平無統計學差異。見表2。

表2 高原環境對甲狀腺激素及相關蛋白的影響Tab.2 Effect of high altitude on thyroid hormone and related proteins

3 高原環境對性激素的影響 進駐高原1 年后，男性體內FSH、LH、PRL 三種激素水平均顯著升高(P＜0.05)；而雄性激素T 水平顯著降低(P＜0.05)。女性駐守高原1 年后，血液中T 水平顯著升高(P＜0.05)，E2水平卻呈現下降趨勢，但差異無統計學意義(P=0.067)。此外，入駐高原后男性PROG 水平由0.40(0.30，0.50) nmol/L 升至0.50(0.40，0.80) nmol/L，差異有統計學意義(Z=-4.045，P＜0.001)。見表3。

表3 高原環境對性激素的影響Tab.3 Effect of high altitude on sex hormones

4 高原環境對生化指標的影響 對其中76 例的生化指標進行檢測(因條件限制，其余22 例未檢測)。經比較知，駐守高原1 年后，血中T-BIL 和I-BIL 水平顯著升高(P＜0.05)。其中男性D-BIL 水平亦顯著升高(P＜0.05)。ALT 水平在不同性別中呈現相反變化趨勢，男性ALT 水平顯著降低(P＜0.05)，女性則顯著升高(P＜0.05)。男性GGT 水平顯著下降(P＜0.05)。比較肝功指標的異常率，入駐高原后男性無顯著改變，而女性T-BIL 和I-BIL兩項指標異常率均顯著增加(P＜0.05)。此外，高原環境使女性血液中BUN 和CREA 水平顯著升高(P＜0.05)，但異常率無顯著改變。見表4。

表4 高原環境對生化指標的影響Tab.4 Effect of high altitude on biochemical indexes

5 激素水平變化與生化指標的相關性 針對進駐高原前后顯著變化的激素指標(男性8個，女性4 個)，進一步觀察其與生化指標的相關性。男性FT3 與BUN/CREA 呈顯著負相關(P＜0.05)，RT3與D-BIL 呈顯著正相關(P＜0.05)，LH 與T-BIL 和I-BIL 呈顯著正相關(P＜0.05)，TT3、FSH、PRL和T 與各生化指標無相關關系。女性T 與膽紅素水平呈顯著正相關(P＜0.05)，E2與T-BIL 和I-BIL呈顯著負相關(P＜0.05)，FT3 和RT3 與各生化指標無相關關系。見表5、表6。

表5 男性激素水平與生化指標的相關系數(n=44)Tab.5 Correlation coefficients between hormone levels and biochemical indexes in male (n=44)

表6 女性激素水平與生化指標的相關系數(n=32)Tab.6 Correlation coefficient between hormone levels and biochemical indexes in female (n=32)

討論

由平原進入高原環境后，與高海拔伴隨的低壓、低氧、高寒等特殊環境因素對人體各器官產生多方面影響。內分泌系統各靶器官受到低氧刺激引起多種激素釋放發生變化。作為調節人體代謝和應激反應的重要內分泌器官，腎上腺、甲狀腺和性腺均會受到高原低壓低氧因素影響[1-3]。

腎上腺在高原低氧高寒環境下最先出現應激反應，腎上腺大量分泌皮質醇和醛固酮，并以皮質醇的變化最為顯著[4]。急進高原環境可迅速激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統，產生大量皮質醇以加速蛋白質和脂肪的分解及糖異生，為機體提供更多能源以適應環境改變[5]。研究發現，一方面，急進高原的健康人群血漿皮質醇水平短期呈現較大波動，且高原組皮質醇水平顯著高于平原組[6]；返回初始地區一段時間后，升高的皮質醇水平下降至正常水平[7]。另一方面，缺氧程度進一步加重時，會引起下丘腦促皮質激素釋放，抑制皮質醇分泌，此時機體對低氧環境適應能力降低，易發生急、慢性高原病。有研究表明，長期居住在高海拔低氧環境可降低腎上腺皮質功能，致使皮質醇分泌減少，進而使蛋白質和脂肪代謝處于低耗狀態，發揮保護性適應的作用；當然，腎上腺皮質功能過度下降則降低人體對缺氧環境的耐受能力[8]。但更多研究提示，初入高海拔地區機體醛固酮水平降低；從進入高原初期至更高海拔及更長居留時間后，醛固酮水平均低于平原值，但不同時期又呈現相對的規律性變化[9-10]。

本研究發現，進駐高原1 年后，不同性別受試人群皮質醇和醛固酮水平均未見顯著改變，與既往研究不一致。分析可能的原因：所選對照組海拔不同，本研究以海拔1500 m 地區作為對照組，較既往研究涉及平原地區(如10 m、57 m)海拔高，對照組皮質醇水平高于平原地區并常年維持在該水平，是變化不顯著的可能原因；既往研究是對急進高原后短期內(如第3/5 天)人群皮質醇或醛固酮水平進行觀察，本研究中受試對象為進駐高原1 年的官兵，其機體已從初入高原的應激狀態逐漸轉變為習服、適應階段。

下丘腦-垂體-甲狀腺軸參與機體對應激的適應性調節，終末靶器官甲狀腺分泌的甲狀腺激素是調節人體基礎代謝和應激反應的重要激素，受多種內外因素影響[11]。血液中FT3、FT4 的水平與甲狀腺的機制狀態密切相關，是反映甲狀腺功能的敏感指標[12]。TSH 促進甲狀腺激素的合成與分泌，同時也受下丘腦-垂體-甲狀腺軸主要激素的負反饋調節，對亞臨床和原發性甲減有重要診斷價值[13-14]。甲狀腺球蛋白及相關抗體對于甲狀腺疾病的診斷具有重要臨床價值。甲狀腺球蛋白是甲狀腺癌患者的主要診斷及預后依據；當機體發生甲狀腺疾病時，甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺微粒體抗體均會升高，且二者水平升高可預測橋本甲狀腺炎[15-16]；血清中一定比例的RT3 與T3、T4，能夠反映甲狀腺激素在體內的代謝情況，RT3 在原發性甲減與正常甲狀腺病態綜合征的鑒別診斷中有重要臨床價值[17]。

大量研究提示，高原缺氧、高寒等特殊因素對甲狀腺功能產生不同程度的影響，其分泌的甲狀腺激素水平顯著改變。但國內外文獻報道的結論不盡相同。有研究報道，低氧、寒冷和低壓均會影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸，并且高原環境下甲狀腺激素不足會引起心血管系統相關功能異常[2]。回顧國內外研究進展發現，年齡差異和高原生活時間長短，均可能影響甲狀腺功能，這可能與人體為適應高原環境而下調代謝水平有關；另有研究稱，高原氣候條件下甲狀腺激素水平會升高；也有報道稱高原環境對甲狀腺功能并無影響[18]。孫成芝等[19]發現不同海拔地區健康成人甲狀腺功能無統計學差異，高原環境對甲狀腺疾病患病率的升高無相關性。

本研究發現，不同性別受試者血液中FT3 顯著降低，同時RT3 顯著升高，提示受試人群由海拔1 500 m 地區進駐4 300 m 高原1 年后出現低T3 血癥傾向。在男性受試者中，TT3 水平顯著升高，TSH 水平有下降趨勢(但差異無統計學意義)，雖與較早期的研究結果一致[20-21]，但是否由甲狀腺激素對下丘腦-垂體負反饋調節所致，暫不能明確。我們注意到其余與甲狀腺功能相關的抗體及甲狀腺球蛋白無顯著變化，提示居留高原1 年受試者甲狀腺激素和相關蛋白的變化是機體對高原應激的適應性調節，但甲狀腺功能并無顯著異常。

低壓缺氧同樣會影響下丘腦-垂體-性腺軸的分泌情況。基礎實驗研究表明，大鼠的性功能減退程度隨缺氧暴露時間的延長而加重[22]。但既往研究針對性激素對低氧刺激應答的結果也不一致。缺氧會抑制下丘腦-垂體-性腺軸，導致性激素分泌減少，且T 和E2降低程度最為顯著[23]。大量研究認為，居留高原不同時期，LH、FSH 和PRL 水平并不會發生變化；有研究發現，初入高原LH 升高是應激性反應，長期駐留則LH 和FSH 分泌均不會受到影響[3]。Gonzales等[24]研究觀察到，移民與世居高原者相比，生殖能力有所降低，但T 水平沒有改變。對于男性而言，有研究認為于海拔5 000 m 高原習服3 個月后以LH、E2和PRL 含量降低為主；也有研究稱，移居海拔4 280 m 高原習服1 個月后FSH 和T 顯著降低，PRL 顯著升高，而LH、E2、PROG 無顯著變化[25]。此外，高原缺氧環境會造成女性E2含量降低，但對其體內T 水平并無顯著影響[26]。

本研究發現，男性FSH、LH、PRL、PROG四種激素水平均顯著升高，T 水平顯著降低，提示高原低壓缺氧環境對男性生精功能及性功能可能產生一定影響。分析T 降低的可能原因：缺氧環境使性激素結合球蛋白升高，結合游離T，使之含量減少[27]；缺氧導致T 的合成受到抑制，而由T 轉化為雌激素的比例增多。此外，本研究中女性血液中T 水平顯著升高，E2水平卻呈現下降趨勢，但差異無統計學意義。推測，高原低氧環境下，機體缺氧導致促性腺細胞分泌活動減弱、減慢，繼而使E2生成減少；此時，升高的T 可能與其轉化為雌激素含量減少密切相關。既往研究提示，女性血中T 水平顯著升高對其身心均產生一定影響：(1)可能導致多毛、痤瘡、月經紊亂等癥狀[28]。(2)由于睪酮對大腦的神經保護及抗炎作用，高濃度睪酮水平會影響女性認知功能，主要表現為視覺空間能力的提高[29]；但亦有研究認為，血睪酮濃度高于正常水平的女性更易抑郁，且女性情感性精神障礙患者血清睪酮濃度顯著升高[30]。(3)高血睪酮會對女性脂肪含量及分布產生影響，即內臟脂肪含量增多，且常伴隨胰島素敏感性降低，可能引起胰島素抵抗的發生[31]；相反，國內相關研究則認為，低水平的睪酮可能是代謝綜合征發生的潛在危險因素[32]。

針對既往結論與本研究的異同，可能有幾方面的原因：(1)各個研究選取對照及高原地區海拔高度不同；(2)各研究涉及人群數量有限、群體特征差異較大，不足以代表人群整體水平；(3)各類應激反應激素在急進高原、短期及長期高原居留等不同條件下的分泌水平亦不可一概而論。

高原特殊環境所致人體激素水平的改變會對機體重要器官功能產生影響。因此，本研究對受試人群的基本生化指標進行分析，結果提示，于高原留居1 年后，男性肝功指標中ALT、GGT 水平降低，而膽紅素水平顯著升高，但均未出現顯著異常；同時，表征腎功的各項指標也無顯著變化。同等條件下，女性受試者肝功指標中ALT、T-BIL 及I-BIL 水平均顯著升高，其中T-BIL 和I-BIL 的異常率顯著升高，提示肝功能可能受到一定程度的損傷；并且，駐守高原1 年使女性BUN及CREA 水平顯著升高，但異常率無顯著改變。在此基礎上進一步分析受試人群激素水平改變對基本生化指標的影響，相關性分析結果提示，高原環境下男性膽紅素水平與LH、RT3 水平的變化呈顯著正相關，FT3 與 BUN/CREA 呈顯著負相關；而女性膽紅素水平與T 水平呈顯著正相關、與E2水平呈顯著負相關。提示激素水平與機體肝腎功能指標有顯著相關關系。

本研究表明，健康成人暴露于高原低氧環境1 年后，對甲狀腺、性腺釋放激素水平均有不同程度影響，但對腎上腺皮質激素釋放的作用不顯著。并且，激素水平的改變與機體肝、腎功能的變化存在相關性。上述改變是機體在低氧條件下維持內環境的相對平衡、改善機體新陳代謝的適應性表現。后續工作仍需對高原環境影響內分泌激素釋放規律、機制及對機體重要器官的影響做進一步的系統研究。

作者貢獻邢媛：總體構思，方案設計，論文撰寫及修訂；張菊林，邱雅，張晨晨，李澤慧：樣本處理，數據分析；哈小琴：總體構思。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突。

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