腫瘤免疫治療相關炎性副反應及其治療策略綜述

陳東亞，陳昭光，楊凡，千年松

1 解放軍總醫院海南醫院腫瘤內科，海南三亞 572013；2 解放軍總醫院第五醫學中心腫瘤醫學部腫瘤內科，北京 100071；3 解放軍總醫院第八醫學中心呼吸學部腫瘤內科，北京 100089

免疫治療是一種廣譜抗腫瘤治療方法，主要通過動態調節人體自身免疫系統，從多個目標和方向攻擊腫瘤細胞，安全性和有效性較傳統的化療和放療更高[1]。過去10年，免疫治療已經產生了巨大的臨床效益，改變了傳統的抗腫瘤治療模式，但同時免疫治療也存在免疫耐受、免疫治療相關炎性副反應等相關生物學隱患[2]。免疫治療相關炎性副反應主要是指免疫治療在殺傷腫瘤的同時，過度激活免疫系統，導致炎癥細胞增殖，引發炎癥級聯反應，對機體造成毒性損傷[3-4]。炎性副反應可以影響身體的任何器官系統，使得免疫療法在治療的同時，對機體也造成損傷，降低了免疫治療的效果，這也是目前免疫治療被迫中止的最主要原因之一[5]。本文旨在探討幾種主要免疫治療炎性副反應的相關機制，以及相應的抗炎策略，以期為打破免疫治療困局、探索新的抗腫瘤聯合治療策略提供思路。

1 腫瘤免疫治療的炎性副反應

眾所周知，目前相對廣泛且有效的免疫治療方法主要是單克隆抗體療法、免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)療法、嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR) T 細胞免疫療法以及溶瘤病毒和腫瘤疫苗免疫療法。其中ICI 包括程序性死亡蛋白-1 (programmed cell death receptor 1，PD-1)或其配體PD-L1 療法，以及細胞毒性T 淋巴細胞抗原4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)免疫療法[1]。臨床研究顯示，不管是單獨應用還是聯合應用，免疫治療的炎性副反應均在不同器官中各有體現，有些雖然罕見，但致死性很強，如細胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome，CRS)、神經毒性、暴發性心肌炎等[4]。以下，我們將主要討論CAR-T和ICI 治療的炎性副反應，關于單克隆抗體的炎性副反應及相應治療在各指南中已有明確闡述，而溶瘤病毒和腫瘤疫苗的炎性副反應目前研究報道很少，本文暫不討論。

1.1 CAR-T 免疫治療的炎性副反應

1.1.1 細胞因子釋放綜合征 CRS 是一種與CART 治療引起的T 細胞激活擴增和炎癥因子顯著升高密切相關的過度免疫激活導致的臨床綜合征[6]。FDA 批準的兩種CD19 CAR-T 細胞治療產品，CRS 發生率為74%～ 94%，3 級或更高級別不良反應發生率為13%～ 49%[3]。CRS 最初表現為發熱，可進展為休克、缺氧和重要器官功能受損，甚至導致死亡；器官功能障礙可繼發于休克和缺氧，也可由細胞因子釋放直接作用引起[7]。CRS 的嚴重程度與炎癥因子和炎癥因子受體的水平密切相關[7]。CRS 的特征是各種炎性細胞，如B 淋巴細胞、T 淋巴細胞和自然殺傷(natural killer，NK)細胞過度分泌炎癥因子，包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-5、IL-1、IL-10、干擾素-γ (interferon-γ，IFN-γ)和轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)，其中IL-6 的作用尤為顯著，它是發生炎癥毒性的關鍵因子[6]。CRS 還通過與內皮細胞、單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等相互作用，進一步導致細胞因子分泌增加，從而加重各種癥狀，誘導不同程度的器官損傷[8]。同時，CAR-T細胞的激活也促進了內皮細胞的活化，產生血管生成素-2，進一步加劇內皮細胞活化和通透性增加，最終造成毛細血管滲漏、血流動力學不穩定和彌散性血管內凝血[9-10]。另外，CAR-T 細胞攻擊腫瘤細胞后，會引發細胞焦亡，作為一種炎性細胞死亡模式，它能通過介導促炎介質的釋放，激活巨噬細胞，導致大量細胞因子尤其是IL-6 的釋放[11-12]。活化T 細胞是目前所有癌癥免疫治療的主要效應細胞，T 細胞的活化和快速增殖在有效介導抗腫瘤免疫的同時，會引發細胞因子過度級聯釋放，產生嚴重的炎癥毒性，這其實是一種過度免疫應答，是炎癥因子與炎癥細胞間的正反饋循環嚴重失控所導致的[11]。確定參與主要炎性副反應的炎癥細胞和分子通路對于阻斷免疫治療的炎癥毒性非常重要，通過了解這些機制特性，我們可以開發與免疫治療聯合使用的抗炎療法，阻斷其炎癥毒性，同時保存甚至增強對抗腫瘤的反應。

1.1.2 神經毒性 神經毒性是CAR-T 細胞治療的第二大致命不良反應。FDA 批準的兩種CD19 CAR-T 細胞產品在臨床應用中使72%～ 87%患者出現神經毒性，18%～ 31%患者出現3 級或更高級別的神經毒性[3,13]。其臨床表現包括頭痛、意識混亂、語言障礙、癲癇和腦水腫等[3]。神經毒性的嚴重程度與CRS 的嚴重程度相關，且神經毒性往往遲于CRS 發作，這表明與CD19 CAR-T 細胞活化誘導的CRS 相關的全身炎癥反應可能最終會誘發神經毒性[13]。高血清水平的IL-1α、IL-2、IL-3、IL-6、IL-10、IP-10、IL-15、IFN-γ、IL2-Rα、粒細胞集落刺激因子、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)、顆粒酶B 和鐵蛋白往往與高級別的神經毒性有關[13-14]。研究表明，在出現嚴重CRS 和神經毒性的成年患者中，神經毒性患者的血管性血友病因子和血管生成素-2 水平更高，這證明了神經血管內皮顯著活化[13]。而內皮激活后可能破壞血-腦脊液屏障，從而使炎癥細胞和炎癥介質進入中樞神經系統，產生毒性反應[14-15]。此外，神經膠質細胞與炎癥因子IFN-γ 和TNF-α能夠誘導IL-6 和VEGF 分泌增加，進一步激活內皮細胞，最終造成血-腦脊液屏障通透性增加[16]。研究者對幾例伴有致命神經毒性的成年腫瘤死亡病例的尸檢中發現了大腦血-腦脊液屏障破壞和內皮功能障礙的證據[13,16]。對急性神經毒性期間患者腦脊液的評估也顯示IFN-γ、TNF-α、TNFR p55、IL-6、IL-8、IL-10、MCP-1、IP10 等細胞因子水平升高[15,17]，且高于血清濃度，表明血-腦脊液屏障已遭到嚴重破壞。但有研究發現不靶向CD19 抗原的CAR-T 細胞治療雖然也會發生神經毒性，但發生率似乎更低[13]。最近一項研究表明，神經毒性可能不僅由細胞因子介導，CD19 CAR-T 細胞對中樞神經系統細胞本身的靶向作用也參與其中[18]。CD19 原本被認為具有B 細胞限制性表達模式，但研究顯示神經血管周圍細胞中CD19 mRNA 對血-腦脊液屏障的完整性也至關重要[18]。因此，如何優化CD19 CAR-T 細胞的結構，避免識別腫瘤抗原以外的正常抗原，從而減輕免疫治療的神經毒性，可能是未來抗炎策略之一。

1.2 免疫檢查點抑制劑的炎性副反應 免疫檢查點抑制劑主要通過阻斷共抑制信號通路，激活抗腫瘤免疫應答，促進免疫介導的腫瘤細胞清除，但與免疫檢查點抑制劑臨床獲益相伴而來的是廣泛的炎癥毒性，幾乎所有器官系統的相關炎性副反應都有報道[19]。最常影響的是人體屏障組織，如皮膚、胃腸道、肝和呼吸道上皮，這與CTLA-4和PD-1/PD-L1 在這些屏障中的基本免疫調節作用一致，其中CTLA-4 在腸道中作用特別關鍵[3]。皮膚炎癥毒性是ICI 治療中最常見和最早出現的炎性副反應，PD-1 抑制劑的中位發病時間為5周，CTLA-4 的中位發病時間為3～ 4周，且使用CTLA-4 抑制劑相比PD-1 抑制劑更容易出現皮膚炎癥毒性[20-21]。皮膚炎癥毒性的常見表現為皮疹、瘙癢、水皰、白癜風等，其中白癜風常見于抗PD-1 治療的黑色素瘤患者中，派姆單抗和納武利尤單抗治療的患者白癜風的總發病率分別為8.3%和7.5%[22]。皮膚炎癥毒性大多程度很輕，不需要停藥，但一旦發生大皰性皮炎或中毒性表皮壞死松解癥，則需要及時停藥，并使用糖皮質激素沖擊治療[23]。結腸炎是第二常見的炎性副反應，且在接受抗CTLA-4 的患者中更為多見，為CTLA-4 抑制劑單藥或聯合用藥最常見死亡原因[19]。結腸炎除了排便次數或習慣改變外還有腹痛、便血等表現。部分結腸炎進展嚴重，會發生出血、穿孔甚至死亡。免疫性肺炎也是ICI 治療的嚴重炎性副反應，在接受納武利尤單抗和派姆單抗治療的非小細胞肺癌患者中，有5%～ 7%的患者報告了3 級或以上的肺炎[24]，其胸片和肺CT 常表現為不同程度浸潤影，臨床表現為咳嗽、咳痰、胸痛等，容易快速進展為重癥肺炎，出現呼吸衰竭，一旦發現應立即停藥并給予呼吸支持。內分泌器官的炎癥毒性往往會導致不可逆器官功能損害，如垂體炎、甲亢，糖尿病等，需要持續激素替代治療，嚴重影響患者生活質量[25]。同樣，涉及關節的毒性可在免疫治療停止后長期存在，導致關節疼痛、活動能力下降，需要持續治療[26]。一項包含613 例致命ICI 毒性事件的Meta 分析顯示，PD-1 靶向的毒性事件發生率為0.36%，PD-L1靶向的發生率為0.38%，CTLA-4 靶向抗體的發生率為1.08%，PD-1/PD-L1 抑制劑聯合CTLA-4 抑制劑的發生率1.23%[19,27]。盡管ICI 治療有些炎性副反應臨床上罕見，如心臟毒性和神經毒性，但致死性很強，一旦發生就需要立即中止免疫治療，并使用大劑量糖皮質激素沖擊[19]。研究發現，ICI 相關心肌炎發生率為1%～ 2%，中位發病時間為1～ 3 個月，大部分病例出現在用藥1～3 個周期，而且兩種ICI 聯用是心肌炎發病的公認高危因素[28-29]。一項回顧性研究發現，與單獨使用納武利尤單抗相比，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療的患者發生ICI 相關心肌炎的風險增加了4.47倍，且更為嚴重[30]。ICI 相關心肌炎的臨床表現各異，從非特異性不適主訴到嚴重的臨床癥狀，如室性心律失常、心源性休克、急性心衰甚至死亡。依據嚴重程度又可分為亞臨床心肌炎、非暴發性心肌炎和暴發性心肌炎，暴發性心肌炎是指臨床表現為血流動力學不穩定或電活動不穩定的心肌炎。由于ICI 相關心肌炎進展快，致死率高，臨床可疑患者應盡早停用ICI，并盡早開始使用大劑量糖皮質激素[28]。目前ICI 最危險的毒性反應之一是類似重癥肌無力的神經肌肉炎癥綜合征，研究表明這些患者體內均檢測到抗乙酰膽堿受體抗體，提示可能與經典重癥肌無力有潛在聯系[31]。如何預防及盡早診斷免疫治療后的神經肌肉炎癥綜合征，需要重點關注，但目前相關治療方案研究尚未見有報道。

ICI 所導致器官損傷的機制目前不完全清，最新研究顯示，可能與殺傷性T 細胞的活化、共同抗原交叉提呈、自身免疫抗體的增多和多種促炎細胞因子的表達有關[31-32]。而且，免疫檢查點抑制劑引發的炎性副反應往往有多種復雜的炎癥細胞、炎癥因子和多條炎癥通路參與。在一項對CTLA-4 抑制劑或CTLA-4 抑制劑聯合PD-1 阻斷治療后發生結腸炎患者的結腸活檢詳細免疫分析中，發現活檢組織中存在大量增殖的細胞毒性CD8+T 細胞，但對照組患者沒有[33]，說明包括CD8+T 細胞在內的炎癥細胞的顯著活化和增殖在ICI 相關結腸炎發揮重要作用。CTLA-4 通路因其在T 細胞反應的早期階段發揮作用，激活中央淋巴組織細胞，而且影響調節性T 細胞(regulatory T cells，Tregs)的功能，所以接受CTLA-4 抑制劑相比PD-1 或PD-L1 抑制劑炎性副反應發生率更高，毒性更強。主要是因為Tregs 表達CTLA-4 的水平高于其他細胞，抑制CTLA-4 會直接導致Treg 表達功能的缺失，并導致嚴重的炎性副反應[34]。ICI相關心肌炎和皮膚炎癥毒性則主要是因為共同抗原的交叉提呈，在ICI 治療的黑色素瘤患者中，腫瘤和白癜風皮膚組織中具有相同克隆的CD8+T 細胞浸潤，并且黑色素瘤細胞和正常黑素細胞存在共有的抗黑色素瘤相關抗原的循環抗體(MART-1、gp100 和酪氨酸失活蛋白1/2)，提示自身抗原與攻擊黑色素瘤細胞的T 細胞克隆之間具有交叉反應性[35]。除此之外，有研究發現感染是檢查點抑制劑毒性的一個可能的觸發因素[36]。如乙型病毒性肝炎合并腫瘤患者使用免疫檢查點抑制劑的肝毒性要比正常人高，提示慢性乙肝感染引起的炎癥反應可能是加重免疫檢查點抑制劑毒性的一個因素[36]。了解導致免疫檢查點抑制劑的炎性副反應機制，將為我們提供更有針對性的治療策略和方法，具有重要的臨床意義。

2 腫瘤免疫治療炎性副反應的抗炎策略

炎癥與腫瘤密不可分，貫穿腫瘤發生、發展的生物學過程始末[37]。由于近年分子生物學的進步和轉基因小鼠模型的發展，炎癥分子和炎癥細胞在腫瘤發生發展過程中的作用逐漸被認識，各種類型免疫細胞的具體功能和多種復雜信號通路網絡的神秘面紗漸漸被我們揭開[38]。從抗腫瘤免疫治療的角度來看，調節炎癥因子的作用，重塑腫瘤微環境，是一種非常有吸引力的抗腫瘤治療策略[39]。但抗炎藥物在減輕免疫治療炎性副反應中同樣有著舉足輕重的作用。目前，如何減輕免疫治療炎性副反應，從而打破免疫治療困境，已經成為當下研究最熱門的話題之一[39]。所以，我們推測未來聯合免疫治療和抗炎治療可能會發展成為新趨勢，以規避與當前免疫治療方式相關的障礙，最終增強腫瘤免疫治療的效果。以下我們就簡要介紹幾種抗炎策略，腫瘤免疫治療的未來及其效用或將取決于醫師對炎癥、腫瘤、免疫三者相互作用的理解和調控它們的能力。

2.1 非特異性藥物抗炎 免疫治療引起的炎性副反應由于個體差異在不同人群中表現不同，且程度輕重也有差異[40]。臨床上處理炎性副反應應按照其事件分級原則來進行處理，根據炎性副反應的嚴重程度。對于癥狀較輕者，主要施以維持治療，使用非甾體類抗炎藥退熱抗炎即可，無需暫停免疫治療[40-41]；對于嚴重免疫治療不良反應，如CRS、神經毒性等，應盡早靜脈應用大劑量糖皮質激素[41]。同時，如果激素的使用時間需要延長，可以預防性使用抗生素，以防止真菌等機會性感染。為了避免出現反跳現象，激素減量也要緩慢。目前已有研究顯示，糖皮質激素治療CRS和神經毒性反應非常有效[42]。可能是由于高劑量糖皮質激素不僅具有廣泛的抗炎作用，且能滲透到中樞神經系統，可直接用于治療神經毒性[13]。然而，糖皮質激素也能抑制T 細胞功能，可能損害CAR-T 細胞的持久性和抗腫瘤活性[3]。為了避免高劑量糖皮質激素長期使用，其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤已開始被推薦用于治療糖皮質激素耐藥的炎性副反應[43]。有研究發現，對糖皮質激素耐藥的免疫相關炎性副反應中，使用環磷酰胺和霉酚酸酯治療肺炎是有效的，氨甲蝶呤和羥氯喹可用于治療關節炎[41]。另外，對于嚴重心肌炎、中毒性表皮壞死松解癥、大皰性皮炎、肌炎、神經毒性和重癥肺炎，應考慮靜脈注射免疫球蛋白[43]。目前針對免疫治療不同炎性副反應，糖皮質激素的使用時機、使用劑量和治療時間在NCCN 指南中都有推薦，但是否在免疫治療啟用的同時就聯用糖皮質激素，預防CRS 及各器官特異性炎性副反應，目前無定論。

2.2 靶向炎癥因子 細胞因子的過度分泌和失調是免疫治療炎性副反應的核心。急性炎癥相關細胞因子IL-6、TNF-α 和IL-1β 在許多自身免疫性疾病中都發揮重要作用，成為治療免疫治療炎性副反應的誘人靶點[3]。如以IL-6 為炎癥因子靶點的治療就是改善CRS 癥狀的有效方法[44]。IL-6 是一種具有多種生物學功能的細胞因子，同時具有促炎和抗炎作用。在許多患者中，阻斷IL-6 可導致細胞因子全面下調，大多數發熱等癥狀逆轉[44-45]。托珠單抗就是一種抗IL-6 受體拮抗劑，通過有效阻斷CRS，阻止患者由輕癥向重癥和危重癥轉變，最終降低患者病死率[46]。使用托珠單抗治療CRS 最初是由費城兒童醫院和賓夕法尼亞大學的醫師提出，并于2017 年獲得FDA 批準，用于治療2 歲及以上患者CAR-T 相關CRS[47]。除CAR-T誘導的CRS外，在接受ICI 的患者中，托珠單抗對于糖皮質激素耐藥的炎性副反應也是有效的[48]。然而令人遺憾的是，托珠單抗靶向IL-6 雖然在CRS 治療中是有效的，但在減輕神經毒性癥狀時療效不佳，所以目前FDA 還沒有批準其用于治療神經毒性[49]。部分原因可能是托珠單抗無法通過血-腦脊液屏障。而糖皮質激素能通過血-腦脊液屏障部分減輕免疫治療神經毒性[13]，托珠單抗聯合糖皮質激素可能是未來改善免疫治療神經毒性的策略之一。

TNF 是另一種多效細胞因子，通過激活T 細胞、單核細胞、巨噬細胞等其他免疫細胞來介導炎癥反應[50]。在一項大鼠模型的動物實驗中，TNF 抑制劑預處理降低了循環中的IL-6 水平和部分IL-1 水平，但未影響免疫治療抗腫瘤療效[51]。根據目前幾項回顧性研究和癌癥免疫治療試驗，在糖皮質激素難治性患者中，阻斷TNF-α 對CTLA-4 或PD-1/PD-L1 抑制劑誘導的結腸炎非常有效[3,52]。英夫利昔單抗就是一種以TNF-α 為靶點的單克隆抗體，目前已成為治療包括免疫相關結腸炎和免疫相關心肌炎在內的多種炎性副反應的替代治療藥物。但因為其具有肝毒性，英夫利昔單抗暫不應用于免疫相關肝炎治療[53-54]。

與TNF 和IL-6 相比，IL-1 也是一個重要的治療炎性副反應的靶點[55]。首先，IL-1 可誘導組織產生如IL-6 等下游促炎細胞因子，以及一系列促進炎癥細胞成熟和募集的趨化因子[55]。其次，IL-1 也可激活前列腺素E2 等炎性介質，誘導產生急性期蛋白，促進組織水腫，并向下丘腦發出信號誘導發熱，以及向垂體和腎上腺發出信號，直接或間接地影響循環系統[56-57]。因此，IL-1 在CRS 的病理生理學中是一個理想的靶點[58]。在一個人源化的異種移植模型中，用IL-1R 拮抗劑Anakinra 阻斷IL-1 誘導的信號轉導，可以保護小鼠減輕體質量和發熱，并防止CRS 相關死亡[59]。另有研究發現，在白血病HuSGM3 小鼠模型中，輸注CAR-T 細胞進行治療的同時，分別給予托珠單抗或IL-1 拮抗劑阿那白滯素，發現兩種藥物都不會干擾體內 CAR-T 細胞擴增，并且兩者均能有效預防CAR-T 細胞引起的CRS[59-60]。Theodoros Giavridis 團隊還設計了一種能分泌IL-1 拮抗劑的新型CRT-T 細胞，發現它不僅降低了CRS 的發生率和病死率，同時保留了CRT-T 細胞的抗腫瘤功能，這為優化CAR-T 細胞結構提供了依據[60]。但這些研究還在動物實驗階段，臨床試驗還未見相關數據。

此外，除了非特異性藥物糖皮質激素及常見的炎癥因子抑制劑，其他廣譜細胞因子抑制劑如阻斷JAK1 和JAK2(細胞因子受體信號轉導所需的激酶)的魯索替尼，或只阻斷JAK1 的伊布替尼，均有望能減弱促炎細胞因子如IL-6 和IFN-γ 的作用[61]。事實上，在CAR-T 細胞相關炎癥毒性的動物模型中，魯索替尼和伊布替尼都降低了炎性副反應和細胞因子的分泌[62]。另外，JAK 抑制劑如達沙替尼也可以抑制CAR-T 細胞的功能，進而有效抑制多種炎癥毒性因子的分泌，并且中等劑量能降低CRS 的病死率[62]。上海中山醫院劉天舒教授團隊使用托法替尼治療11 例糖皮質激素耐藥的ICI 相關心肌炎患者，7 例康復，2 例死于心臟癥狀進展，2 例死于感染[63]。劉云等[11]也報道過2 例ICI 誘發的心肌炎患者在接受托法替尼治療后康復并出院，說明托法替尼有望為治療ICI 相關心肌炎提供新的選擇。

3 結語和展望

炎癥、腫瘤、免疫作為“金三角”，一直是生物醫學界研究的熱點，三者之間的相互關系雖然已經得到了廣泛的接受和認可，但許多炎癥分子和炎癥細胞機制介導的關系仍沒有理清，所以抗炎治療也存在一定臨床風險[64]。使用單一免疫調節因子的單克隆抗體抗炎，可能會誘導腫瘤進化，甚至加速腫瘤進展，同時糖皮質激素大量長期應用也會引發各種激素不良反應，可能誘發真菌細菌感染，激素耐藥臨床上同樣也屢見不鮮[65-66]。內源性因素如患者的年齡和微生物群，對炎癥反應程度和抗炎治療效果的影響仍有待確定。

本文回顧了幾種腫瘤免疫治療相關炎性副反應，簡要介紹了幾種抗炎靶向治療策略及臨床藥物應用進展，討論了抗炎治療聯合免疫治療的可行性和必要性，為進一步實現腫瘤精準治療和個性化治療提供依據。從根本上說，這些炎性副反應強調了調節保護性免疫反應的促炎和抗炎途徑復雜平衡的重要性。所以我們推測，選擇性靶向免疫治療誘導的炎癥不僅可能會增強腫瘤對免疫治療的反應，同時免疫治療聯合抗炎治療也能大大減輕免疫治療的炎性副反應，最終改善腫瘤免疫治療結果。炎癥靶向治療聯合免疫治療可能是未來提高腫瘤免疫治療療效的重要途徑。但目前免疫治療炎性副反應的具體機制未完全清楚，許多炎癥信號通路還不明了，如何尋找特異性抗炎靶點，誘導有利于腫瘤治療的炎癥，消除對機體不利的炎癥，從而維持炎癥的平衡，最終達到抗腫瘤治療的目的，是當前抗炎靶向治療最大的挑戰。相信未來我們對免疫治療炎性副反應的相關炎癥通路及病理生理學機制的進一步研究，將有助于我們開發更有效的抗炎靶向治療策略，彌補免疫治療的缺陷，改善聯合治療的效果，最終推動腫瘤免疫治療進入新的時代 。

作者貢獻千年松：總體構思；陳東亞、陳昭光：寫作，撰寫初稿；千年松、陳東亞、楊凡：寫作，審讀，修訂。

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突。