1型自身免疫性胰腺炎復發的相關危險因素研究

陳升鑫，翟亞奇，陳德鑫，吳浪，方開萱，劉文靜，張貫軍，張大涯，李明陽

1 解放軍總醫院研究生院，北京 100853；2 解放軍總醫院第一醫學中心消化內科，北京 100853

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種獨特類型的慢性胰腺炎，以胰腺彌漫性或局灶性腫大、胰管不規則狹窄、伴或不伴血清IgG4 升高、胰腺外器官受累、對激素治療敏感為主要臨床特征[1-2]。根據不同的臨床病理特征，AIP 分為1型和2型兩種亞型，即淋巴漿細胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP)和特發性導管中心型胰腺炎(idiopathic ductcentric pancreatitis，IDCP)[3-4]。1型AIP 是IgG4 相關疾病的胰腺受累表現，是我國AIP 的主要類型，其激素治療緩解率高，但復發率最高可達60%[5-6]。反復復發可能導致胰腺功能不全甚至胰腺萎縮，嚴重影響患者的生活，給患者帶來沉重的身體和心理負擔，因此在臨床診斷和治療過程中有必要確定復發的危險因素[5,7]。

然而，關于1型AIP 復發的危險因素目前暫未達成明確共識。有指南提出，阻塞性黃疸、彌漫性胰腺腫大、診斷時血清IgG4 顯著升高、激素治療后血清IgG4 水平持續升高、近端膽管受累、多器官受累等臨床表現可能是AIP 復發的潛在危險因素，但各項研究存在異質性，缺乏客觀證據[2,8-9]。本研究通過分析2012 -2020 年解放軍總醫院收治的1型AIP 患者的臨床特征，旨在尋找復發的相關因素和保護因素，從而加深對AIP 的認知，為臨床診療提供參考。

資料與方法

1 研究對象 回顧性收集2012 年12 月 -2020年12 月解放軍總醫院收治的“自身免疫性胰腺炎”“IgG4 相關胰腺炎”病例，按照2011 年出版的自身免疫性胰腺炎國際共識診斷標準(International Consensus Diagnostic Criteria，ICDC)[10]重新進行診斷，符合診斷標準則納入研究，排除臨床資料缺失較多、合并其他危及生命的疾病包括惡性腫瘤、臟器衰竭、重癥感染的病例。

2 隨訪 通過病歷系統、電話、社交網絡和郵件方式，對符合標準的病例進行隨訪。隨訪內容包括是否復發、復發時間、復發癥狀、是否進行長期規律的小劑量激素維持治療。復發定義為出現與AIP 炎癥進展一致的新發或惡化的血清學、影像學和組織學表現，包括肝功能或胰腺酶學指標異常升高(血清學)，彌漫性/局灶性復發性腫脹、主胰管狹窄、復發性胰腺外器官受累(影像學)，病灶組織IgG4 漿細胞浸潤的客觀證據(組織學)[7,11]。單純血清學異常(血清IgG4 升高)和缺乏其他客觀證據的腹痛、腹部不適等癥狀不認為是復發，而既往有膽道受累病史的病例，當癥狀表現為梗阻性黃疸癥狀或肝功能檢查指標超過3 倍正常上限時，也可在無影像學檢查的情況下診斷復發[5,12]。明確為復發后停止隨訪，否則繼續隨訪至少24 個月以上，隨訪截至2022 年6月。維持治療定義為小劑量激素規律治療至少24 個月以上。

3 數據收集 收集人口學信息[年齡、性別、體質量指數(body mass index，BMI)]、既往史(吸煙史、飲酒史、既往糖尿病史、風濕免疫性疾病史)、臨床表現、初始治療前影像學資料、初始治療前血清學數據(IgG、IgG4、IgE、IgA、CA199、紅細胞沉降率、γ-GGT、γ 球蛋白、嗜酸性粒細胞百分比)、治療方案和預后資料。影像學特征通過CT、MRI 和PET/CT 進行分析，由兩名經驗豐富的主治醫師以上職稱的影像醫師各自進行閱片，并通過討論獲得一致結論。本研究的結局指標為“復發”，以此研究1型AIP 復發的關聯因素。

4 統計學方法 應用SPSS 26.0 軟件進行統計分析。計量資料服從正態分布以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布以Md(IQR/range)表示，組間比較采用Mann-Whitney 非參數檢驗。計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法。復發相關因素分析采用二元logistic 逐步回歸分析(向后逐步回歸法)。P＜0.05 為差異有統計學意義。

結果

1 患者一般資料和臨床資料 本研究共納入有完整隨訪資料的103 例1型AIP 患者，其中男79例，女24 例；平均年齡61.4 ± 10.6(范圍：29～ 85)歲；BMI (22.6 ± 2.7) kg/m2。

臨床癥狀方面，69.9%(72/103)患者出現梗阻性黃疸，41.7%(48/103)伴輕度腹痛或腹部不適，54.4%(56/103)伴有體質量下降，4.9%(5/103)以急性胰腺炎起病；7.8%(8/103)無臨床癥狀，因影像學異常或檢驗異常(包括肝功能異常、CA199 升高、血IgG4 升高、發現血糖升高)就診。7 例既往有風濕免疫性疾病，包括橋本甲甲狀腺炎、類風濕關節炎、干燥綜合征、膽汁淤積性肝病、特發性間質性肺炎。94.1%(97/103)病例伴胰腺外受累，其中最常見為淋巴結受累(77.7%，80/103)，其次為膽管受累(45.6%，47/103)，10.4%(20/103)累及腮腺。

2 治療情況 39.8%(41/103)的患者接受了長期規律的小劑量激素維持治療，其余未接受激素治療，或中斷、無規律進行激素治療。

3 隨訪和復發情況 中位隨訪時間為56(范圍：24～ 128)個月，48.5%(50/103)患者出現復發。復發表現：27 例復發性黃疸，13 例胰腺影像學異常(胰腺腫大或胰管狹窄)，6 例胰腺外器官復發(腮腺、頜下腺、淚腺腫大，IgG4 相關垂體炎，IgG4 相關膽管炎，淋巴結腫大)，4 例復發性急性胰腺炎。維持治療組的復發率為31.7%(13/41)，未維持治療組的復發率為59.7%(37/62)。

4 復發的關聯因素分析

4.1 單因素分析 復發組與非復發組的臨床基線資料及影像學、血清學、治療方案結果對比見表1和表2。復發組與非復發組間比較結果顯示，腮腺受累(P=0.032)、血清IgG4＞1 140 mg/dL(P=0.014)、血清IgG＞1 945 mg/dL(P=0.033)、血清γ 球蛋白＞26.9%(P=0.028)、維持治療(P=0.005)在兩組間的差異有統計學意義，可能是1型AIP 非復發的潛在相關因素，其他因素則均無統計學意義。

表1 1型AIP 復發組與非復發組的臨床基線資料對比結果Tab.1 Comparison of clinical baseline data between type 1 AIP relapse group and non-relapse group

表2 1型AIP 復發組與非復發組的影像學、血清學、治療方案比較(例，%)Tab.2 Comparison of imaging,serology,and treatment regimen between type 1 AIP relapse group and non-relapse group (n,%)

4.2 多因素分析 建立非條件logistic 回歸模型，以本研究資料為樣本，以1型AIP 復發狀況為應變量，賦值復發=1，否=0。以前述單因素分析(表1，表2)中P＜0.10 的指標/因素為自變量。賦值見表3。回歸過程采用逐步后退法，以進行自變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10，α入選=0.05。結果顯示血清IgG4＞1 140 mg/dL(OR=2.156)、接受維持治療(OR=0.642)被保留入回歸模型中(P＜0.05)，即提示其與復發獨立關聯。

表3 1型AIP 復發關聯因素多因素逐步回歸分析結果Tab.3 Results of multivariable stepwise regression analysis of factors associated with type 1 AIP recurrence

討論

本研究為國內探索AIP 復發相關因素的樣本量相對較大的單中心回顧性隊列研究，研究結果顯示，1型AIP 最常累及的胰腺外器官是淋巴結(77.7%)，其次是膽道(45.6%)，而復發最常見癥狀為梗阻性黃疸。復發組初診時血清IgG4＞1 140 mg/dL、IgG＞1 945 mg/dL、γ 球蛋白＞26.9%，腮腺受累和未規律接受激素維持治療的比例顯著高于非復發組，其中血清IgG4＞1 140 mg/dL 是復發的獨立危險因素，接受規律激素維持治療是復發的獨立保護因素，長期接受規律維持治療可以顯著減少復發。

AIP 是一種良性復發性特殊類型的胰腺炎，占慢性胰腺炎的5～ 6%[13]；日本的全國性流調結果顯示其發病率為4.6/100 000[14]。近年來，隨著我國對該病認識的加深，國內AIP 發病率逐漸升高[15]。1型是亞洲國家AIP 的主要類型[6]，臨床表現通常是非特異性的，如輕度腹痛、梗阻性黃疸、體質量減輕、新發糖尿病、胰腺腫大或胰腺外病變，容易與其他腹部疾病混淆[2,16]。與之前的研究類似，我們的研究發現國內的1型AIP 主要臨床癥狀表現為無痛性梗阻性黃疸(69.9%)、消瘦(54.4%)、腹痛或腹部不適(41.7%)、7.8%的無癥狀患者因發現血糖升高、血清學檢查異常(CA199升高、肝功能異常、血IgG4 升高)或影像學異常就診，少部分患者因急性胰腺炎或胰腺外病變受累就診。目前普遍認為，膽道是胰腺外受累最常見的器官[2,8,13]，而本研究顯示最常累及胰腺外器官是淋巴結(77.7%)，其次是膽道(45.6%)，少部分累及腎、腮腺及腹膜后纖維。

AIP 對激素治療敏感，治療有效率98%[2,17-18]，但治療緩解后復發率為20%～ 60%[5]；我們的隊列顯示1型AIP 復發率為48.5%，同樣呈高復發性。糖皮質激素可有效預防復發，Masamune等[11]的一項隨機對照試驗研究顯示，小劑量激素維持治療組3 年復發率為23.8%(95%CI：6.7%～ 37.8%)，未接受維持治療組3 年復發率為60.9%(95%CI：30.3%～ 78.0%)。本研究結論顯示未接受維持治療組的復發率顯著高于接受維持治療組(59.7%vs31.7%，P=0.006)，接受維持治療是復發的獨立保護因素。因此，建議在治療緩解后，對有復發危險因素的患者進行小劑量激素維持治療[2,8]。

血清學標志物在AIP 的診斷中起著重要作用，如γ 球蛋白、IgG 和gG4 等；γ 球蛋白包括IgA、IgE、IgG 等類型[19-20]，IgG 占總γ 球蛋白的75%，而血清IgG4 是IgG 中的少見亞型，生理情況下占血清總IgG 的3%～ 6%[21]。1961 年Sarles等[22]首次發現2 例對激素敏感并伴有γ 球蛋白升高的慢性非酒精性胰腺炎后，隨著分子技術不斷提高，許多特異性血清抗體逐漸被挖掘，2001 年Hamano等[23]發現AIP 里程碑式的血清標志物——IgG4。IgG4 目前在臨床診斷中發揮巨大作用，而血清IgG4 水平與復發之間的關系仍有爭議。有研究認為，診斷前血清IgG4 水平與AIP 復發并無直接關聯[5]，而我們的研究顯示，初診時血清IgG4 水平顯著升高的AIP 患者更容易復發，其最佳截臨界值為1 140 mg/dL(約5 倍正常值上限)，這與指南提出的以初診時大于4 倍正常值的血清IgG4 作為復發潛在預測因素的觀點類似[8]。值得注意的是，我們的研究發現IgG4 的母體——IgG 和γ 球蛋白，在復發組的水平同樣顯著高于非復發組，直接或間接說明伴自身抗體IgG4、IgG 和γ 球蛋白顯著升高的AIP 患者處于高度活躍的疾病狀態，可能預示較高的復發風險，具體機制仍需要進一步闡明[20]。

目前普遍認為，胰腺外器官受累(如膽道)，可能是預測復發的相關危險因素，可作為小劑量激素維持治療的依據[2,8,24]。而我們的研究發現，膽道受累、梗阻性黃疸和膽道酶學在復發組與非復發組間無統計學差異，與復發無直接關聯。但值得注意的是，本研究表明復發組腮腺受累比例顯著高于非復發組，這與Kuruma等[25]和Ishii等[26]觀點一致，說明腮腺受累可能是1型AIP 復發的潛在關聯因素。另外，本研究還發現彌漫性或局灶性胰腺腫大與復發無明顯關系。

本研究具有一定局限性：(1)本研究納入的大部分AIP 病例通過典型影像學特征、顯著升高的血清IgG4、特殊的胰腺外受累器官和有效的激素試驗而確診，僅有部分病例通過手術切除或穿刺獲取病理確診，在無病理結果的一部分不典型病例中，血清IgG4 正常且無胰腺外病變的1型AIP 可能與2型AIP 出現混淆；(2)雖然復發組與非復發組間不同治療方案的占比無統計學差異，但初治時不同治療方案的選擇仍可能影響預后，今后將優化該隊列研究，納入更多同質性人群，減少混雜因素；(3)雖然本研究對納入隊列的AIP 病例進行了密切隨訪，但最低隨訪時間設定為24 個月，這可能導致未復發組存在沒有足夠時間檢測到復發的病例，今后我們將繼續優化該隊列，延長隨訪時間。

綜上所述，初診時血清IgG4＞1 140 mg/dL、IgG＞1 945 mg/dL、γ 球蛋白＞26.9%，腮腺受累，未接受激素維持治療，是1型AIP 復發的相關因素，特別是初診時血清IgG4＞1 140 mg/dL 是復發的獨立相關因素，應用小劑量激素進行長期規律的維持治療能減少復發。臨床診療中識別AIP 復發的相關因素，有助于篩選出高復發風險的AIP 病例，繼而指導治療和隨訪。

作者貢獻陳升鑫：分析與撰寫；翟亞奇：觀點與設計；陳德鑫、吳浪：數據收集整理；方開萱、劉文靜：隨訪；張貫軍、張大涯：影像資料判讀；李明陽：審閱與修改。

利益沖突本研究在沒有任何商業或財務關系的情況下進行，所有作者聲明無利益沖突。

數據共享聲明本研究中使用和分析的數據集可根據合理要求從通信作者處獲得，Email：mingyangli_pla@163.com。