無哮喘變應性支氣管肺曲菌病3例臨床分析

趙澤玉 毛振興 周雨 周維 張宇 鄭玉瓊 王慧

[摘要] 本文報道無哮喘病史的變應性支氣管肺曲菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis， ABPA）患者3例，患者胸部CT均顯示有支氣管擴張及團塊影，血清嗜酸性粒細胞水平及血清總免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）均異常升高，且煙曲霉皮膚試驗陽性。3例患者均接受口服糖皮質激素或聯合抗真菌治療，療效較佳。ABPA臨床表現不典型，早期診斷較困難，對其臨床特點及影像學特征進行分析，可提高對ABPA的認識，以期降低誤診率，從而達到早期診斷和正確治療。

[關鍵詞] 變應性支氣管肺曲菌病；煙曲霉；免疫球蛋白E；糖皮質激素；伏立康唑

[中圖分類號] R563.9? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.034

變應性支氣管肺曲菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是一種復雜的肺部過敏性疾病，由機體對氣道定植的煙曲霉發生超敏免疫反應所致，多見于患有支氣管哮喘或肺囊性纖維化的患者[1]。由于ABPA缺乏臨床特異性，在我國，臨床醫生對該類疾病認識并不充分，往往容易被誤診和治療不當，使得肺部結構破壞，甚至發展為肺纖維化，極大地影響患者生存質量，嚴重者將導致進展性的呼吸衰竭和死亡。在臨床工作中缺乏支氣管哮喘病史的ABPA患者尤其容易被誤診和漏診。現回顧性分析2021年6月至2022年4月成都市第一人民醫院收治的3例無哮喘病史的ABPA的臨床資料，以期提高臨床醫師對此類疾病的認識。

1? 病例資料

病例1，男性，40歲，因“反復咳嗽咳痰2年，復發2個月”入院。入院后血常規：白細胞（white blood cell，WBC）7.23×109/L，嗜酸性粒細胞（eosinophil，EOS）% 8.4 %，EOS 0.61×109/L。腫瘤相關抗原測定：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）59.04 ng/ml。胸部CT平掃+增強（圖1A～B）：右肺上葉片團影，致因？纖支鏡檢查提示：右肺上葉尖后段黏液腫脹，開口狹窄。纖維支氣管鏡檢查：查見少量核異質細胞。右肺上葉后段黏液活檢：考慮為炎性壞死物伴黏液慢性炎癥，間質纖維母細胞增生，可見較多壞死及擠壓變形組織，部分壞死區域CD56陽性表達，腫瘤不能除外，期間予以派拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染等治療。1周后再次行纖維支氣管鏡檢查提示：右肺上葉尖后段管腔狹窄，吸出黏液栓后，抽吸出大量黃色膿稠分泌物。復查胸部CT提示右肺上葉片團影明顯消散，呈現多發支氣管擴張影像（圖1C～D）。完善血清總免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）>2447KIU/L，煙曲霉皮膚試驗陽性（++）。遂診斷ABPA，予以醋酸潑尼松片口服治療，現門診隨訪中。

病例2，女性，36歲，因“反復咳嗽、咳痰5余年，復發加重2d”入院。近5年患者曾多次住院診斷為“肺炎”，予抗感染治療后可好轉。入院后完善相關輔助檢查，血常規：EOS% 21.7%，EOS 1.58×109/L。半乳甘露聚糖抗原試驗（galactomannan antigen test，GM試驗）：陰性。IgE 1010KIU/L。肺泡灌洗液：結核分枝桿菌基因（tubercle bacillus-DNA，TB-DNA）陰性（-）。胸部CT：左肺感染，雙肺部分支氣管擴張，部分擴張的管腔內見分泌物潴留（圖2A～B）。煙曲霉皮膚試驗陽性（+）。結合患者病史及輔助檢查考慮診斷ABPA，給予醋酸潑尼松龍片口服治療，初始劑量0.5mg/kg，逐漸減量。治療后患者咳嗽、咳痰癥狀明顯緩解，出院后定期門診隨訪，2個月后復查胸部CT肺部浸潤病灶較前明顯吸收（圖2C～D）。目前患者咳嗽咳痰癥狀明顯緩解，未再發生急性加重，生活質量明顯較前提高。

病例3，男性，29歲，因“反復咳嗽咯痰5余年，加重半年，胸痛2d”入院。5年間多次于當地醫院診斷“支氣管擴張伴感染”，予抗感染祛痰等治療可好轉，但病情反復發作。胸部CT（圖3A～B）提示“雙肺支氣管擴張伴多發支氣管內黏液栓嵌塞”。血常規提示：EOS% 10.9%，EOS 1.11×109/L。熒光免疫法測煙曲霉特異性IgE 8.93 KIU/L，3級；血清總IgE 1093KIU/L，煙曲霉皮膚試驗陽性（++）。肺泡灌洗液：TB-DNA陰性（-）。肺泡灌洗液宏基因二代測序：煙曲霉序列數10901，黑曲霉597。予醋酸潑尼松龍片初始劑量0.5mg/kg口服治療，伏立康唑0.2mg Bid口服。治療1月后患者咳嗽胸痛好轉，咯痰減少，復查胸部CT（圖3C～D）提示支氣管擴張及分泌物潴留病灶較前有所減輕，目前密切隨訪中。

2? 討論

2.1? 病因及臨床特點

ABPA作為一種復雜的肺部過敏性疾病，由機體對氣道定植的煙曲霉發生超敏免疫反應所致，多見于患有支氣管哮喘或肺囊性纖維化的患者，臨床表現多為咳嗽、咳痰、喘息、胸悶，少數患者出現發熱、胸痛、咯血、體質量減輕等癥狀。因為其臨床特點缺乏典型性，常常使得此病被誤診、誤治。近期一篇單中心的回顧性隊列研究收集了232例ABPA患者，其中132例患者有誤診史，誤診率高達56.9%[2]。

2.2? 診斷與治療

2017年我國的ABPA專家共識[3]建立，本文3例患者雖然缺乏支氣管哮喘病史，但均符合ABPA診斷標準。管理ABPA的核心原則包括使用糖皮質激素減少肺部炎癥以及使用抗真菌藥物減少氣道中的真菌負荷。治療目的包括減輕肺部炎癥、控制哮喘、治療ABPA急性期癥狀、預防ABPA急性加重的發生、阻斷支氣管擴張的進展[4]。口服糖皮質激素是治療ABPA的基礎，即可抑制機體對曲霉菌抗原的變態反應，又能減輕氣道損傷，在一定程度上可消除肺部浸潤影，防止肺組織破壞和病情惡化。抗真菌藥物可通過減少細菌負荷而減輕炎癥反應，對激素依賴和激素治療后仍反復復發的患者適用。近期有研究表明，潑尼松龍和伊曲康唑聯合治療ABPA 1年，較單用糖皮質激素治療組急性加重率有所下降[5]。奧馬珠單抗是一種針對IgE的人源化單克隆抗體，有報道發現其可改善ABPA患者癥狀，減少口服激素的用量，但缺乏大規模的臨床對照試驗驗證，目前暫不做常規治療推薦[6]。

在我國，多數臨床醫生對ABPA認識不足。本文中的3例患者長達數年被誤診，正是由于ABPA臨床表現不具有典型性，臨床醫生對該疾病認識匱乏，且均無支氣管哮喘病史，故容易將其誤診為其他肺部疾病。病例1病變最初表現為肺部包塊，腫瘤標志物升高，首次纖維支氣管鏡也查見少量核異質細胞，誤認為腫瘤，故做了兩次纖維支氣管鏡。經積極治療，黏液栓引流后包塊消失，表現為多個“放射狀”排列的中心型支氣管擴張，后期隨訪復查腫瘤標志物明顯下降，且患者血EOS及總IgE明顯升高，煙曲霉皮膚試驗陽性（+），予醋酸潑尼松片口服治療有效，故除外腫瘤診斷ABPA。有報道稱ABPA患者血清CEA可以升高，其水平與疾病嚴重程度相平行，治療后可恢復正常水平[7]。病例2近5年內反復多次于多家醫院住院治療，醫生對其血EOS升高及肺部病灶游走性警惕性不高，多次診斷“肺炎”予以抗感染治療，造成誤診數年，待近期出現支氣管擴張伴黏液栓嵌塞的典型征象才得以確診。患者病程不長，出現支氣管擴張時間短，分析支氣管擴張主要是由黏液栓堵塞所致，故予口服激素治療后效果良好，短期內肺部病灶幾乎完全吸收。病例3反復咳嗽、咯黃痰5年余，偶有少量咯血，反復多次于市級三級醫院呼吸科住院治療，誤診為“支氣管擴張伴感染”，且缺乏支氣管哮喘病史，故多次均沿用既往診斷未進一步深入檢查。應用近年新技術宏基因二代測序檢測出曲霉菌后才警覺，完善血清IgE及煙曲霉皮膚試驗等檢查后得以確診。因患者真菌負荷較重，治療上除口服激素外加用伏立康唑減少真菌定植。

綜上，成都市第一人民醫院近10個月中確診3例無哮喘病史的ABPA，可見我國無哮喘病史的ABPA可能并不少見，這類無哮喘基礎病史的ABPA更容易被誤診和漏診[8]。有研究者認為無哮喘基礎病史的ABPA具有支氣管擴張更常見、肺功能相對較好和惡化出現較少等特點，可看做ABPA的一個亞型[9]。臨床醫生應當重視既往病史和臨床資料的詢問和搜集，沿用既往診斷時需謹慎，尤其血EOS持續升高需警惕，仔細閱讀患者影像學高分辨率CT （high resolution CT，HRCT）表現，若出現支氣管擴張伴黏液栓形成或者肺部一過性或游走性病變等時，應進一步完善血清總IgE、抗曲菌霉菌特異性IgE抗體，曲霉菌皮膚變應原檢測、痰或者BALF涂片培養甚至高通量測序等檢查進一步明確診斷。同時應注意與血管炎、侵襲性肺真菌病、伴發哮喘的嗜酸粒細胞性浸潤癥等疾病相鑒別。尤其對于無哮喘病史的ABPA疑似患者更應該保持高度警覺，盡量做到早期診斷和治療，以避免肺部結構的不可逆損害。

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（收稿日期：20220721）

（修回日期：20220827）