阿托伐他汀聯合多烯磷脂酰膽堿治療代謝相關脂肪性肝病的臨床效果研究*

程 序 魏書堂 董 勇

河南大學第一附屬醫院消化內科,河南省開封市 475100

近年代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)已發展成為我國第一大慢性疾病[1],此疾病屬于代謝性病變,指人體肝臟部位過多堆積脂肪的狀況下,又結合了其他非傳染性、慢性疾病(如代謝功能障礙、2型糖尿病、肥胖或超重等其中一項則可),仍由病變發展,可能會誘發肝硬化、肝癌等疾病。目前隨著人們飲食結構和生活水平發生改變,正逐步打破正常飲食結構,久坐、少動等不良生活或工作習慣已逐步在人們日常生活、學習中占據主要時間,也就日益加大了代謝性疾病的發病率。數據顯示[2],全球大約有25%的人群患MAFLD,其中肥胖人群占比達60%～90%。目前暫不完全明確其主要病理機制,屬于一種暫未得到充分認知的病變。為降低MAFLD病變對患者自身、家庭以及社會帶來暫時和遠期的壓力,迫切需對疾病做出準確診斷,并提升治療效果。現臨床治療MAFLD疾病暫無標準性療法和針對此疾病的特效藥物,其治療主要目的在于降低肝臟脂肪堆積、減輕脂肪氧化對肝臟組織帶來的損傷性,控制肝纖維化、肝炎等病變進程[3]。藥物仍為首選治療方式,而經多年實踐發現,結合2種或2種以上的藥物治療比單一使用一種藥物,其療效更理想。多烯磷脂酰膽堿為臨床治療肝病的常用藥物,主要用于修復肝細胞器膜、穩定肝細胞膜,對肝臟中能量穩定有調節作用,促進肝組織再生,把膽固醇和中性脂肪轉變為機體易代謝的形式,并對膽汁有穩定效果[4]。但此藥物不具有根本性治療作用,因此,單一使用此藥物療效不理想。臨床主要將阿托伐他汀用于控制血脂指標,尤其是高脂血癥患者,用藥后能降低甘油三酯、低密度脂蛋白等指標。基于MAFLD患者肝臟部位堆積較多脂肪的問題,現有不少學者嘗試把阿托伐他與多烯磷脂酰膽堿聯合用于治療MAFLD病變,其效果也得到了證實。現本文共納入我院收治的150例代謝相關脂肪性肝病患者分組論述此點,具體報道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料 選取2020年5月—2021年12月我院收治的150例代謝相關脂肪性肝病患者作為研究對象,采用隨機數字表法將其分對照組和觀察組,各75例。對照組：女43例,男32例;體質量指數(BMI)22.35～28.68(25.35±1.02)kg/m2;病程時間5.32～28.65(11.24±0.65)個月;年齡42.30～68.68(52.34±1.02)歲。觀察組：女42例,男33例;BMI 22.54～28.72(25.61±1.03)kg/m2;病程時間5.45～28.75(11.35±0.59)個月;年齡42.18～68.74(52.68±1.01)歲。兩組患者基本資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。本研究方案經醫院倫理委員會批準后實施,各患者均簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①各患者均經臨床綜合確診,滿足《亞太肝病研究學會代謝相關脂肪性肝病臨床診療指南》[5]中MAFLD病變判定標準;②就診記錄完整;③可積極、正常溝通交流;④納入研究前2周未服用其他藥物治療。(2)排除標準：①十二指腸或胃潰瘍者;②酒精性相關性脂肪性肝炎者;③肝硬化者;④肝癌者;⑤合并血液系統、腎臟功能、氣管支氣管、肺部、心血管性疾病者;⑥伴認知障礙、精神病變者;⑦心功能異常者;⑧其他肝病者,如自身免疫性肝病、慢性病毒性肝病等。

1.3 方法 對照組接受多烯磷脂酰膽堿膠囊[國藥準字H20059010,228mg,賽諾菲(北京)制藥有限公司]治療,口服,2粒/次,3次/d。觀察組接受阿托伐他汀聯合多烯磷脂酰膽堿(同對照組)治療,阿托伐他汀[國藥準字H20133127,10mg(以C33H35FN2O5計),浙江樂普藥業股份有限公司]口服,1次/d,10mg/次。兩組持續治療6個月。

1.4 評價標準 (1)治療療效,顯效：癥狀、體征恢復正常,血脂、肝功能指標正常;有效：癥狀、體征得到改善,血脂、肝功能指標改善≥30%;無效：體征、癥狀無改善,肝功能、血脂指標無明顯改善。(2)肝功能指標,用全自動生化分析儀檢測肝功能指標,包含堿性磷酸酶(ALP)、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT),患者標本(3ml靜脈血)經離心(10min,3 000r/min)處理。(3)血脂指標,用酶聯法測得血脂指標,包含高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、血清總膽固醇(TC),患者標本(3ml靜脈血)經離心(5min,15 000r/min,半徑3cm)處理。(4)血生化因子指標,用測得血生化因子指標,包含轉化生長因子-β(TGF-β)和血清核轉錄因子(NF-κB)。(5)炎性因子指標,用酶聯法測得炎性指標,包含腫瘤壞死因子(TNF-α)、C-反應蛋白(CRP),患者標本(3ml靜脈血)經離心(10min,3 000r/min)處理。(6)不良反應,記錄納差乏力、肝區不適、食欲降低發生例數。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組治療效果優于對照組(χ2=5.113 6,P=0.023 7<0.05),見表1。

2.2 兩組肝功能指標比較 治療前兩組肝功能指標比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,觀察組ALP、AST、ALT低于對照組(P<0.05);見表2。

2.3 兩組血脂指標比較 治療前兩組血脂指標比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,觀察組HDL-C高于對照組,LDL-C、TG、TC低于對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組血脂指標比較

2.4 兩組血生化指標比較 治療前兩組血生化指標比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,觀察組TGF-β、NF-κB低于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組血生化指標比較

2.5 兩組炎性因子指標比較 治療前兩組炎性因子指標比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,觀察組TNF-α、CRP低于對照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組炎性因子指標比較

2.6 兩組不良反應發生率比較 兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(χ2=0.000 0,P>0.05),見表6。

表6 兩組不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

因MAFLD發病機制具有一定復雜性,現暫不完全明確,因此也造成了臨床診療MAFLD疾病存在較大困境和難度[6]。現認為MAFLD發病中有關鍵性參與作用為體內脂質代謝紊亂[7],機體脂質代謝紊亂狀態下,肝臟代謝脂肪酸和碳水化合物出現在障礙,誘發肝區大量堆積毒性脂物質,對星狀細胞活化增殖和肝細胞氧化應激均有誘導作用,發生肝器質性炎性肝病和損傷,促進形成或加重肝纖維化,隨著病變進展,甚至會誘發肝硬化、肝癌等。此外,脂質為人體的基本物質,其生物學功能較多,參與機體各項生命活動(如物質運輸、細胞凋亡和分化、能量存儲等),并與多種疾病發病和病變進展有密切關系[8]。通過對比分析后得知[9-10],脂質組學在藥物干擾或疾病影響下機體組織、細胞內脂質代謝改變。近年臨床逐步把脂質量組學技術應用到各肝臟疾病分析中,在探索肝臟疾病發病機制、篩選特異性標志物、研究治療藥物等方面具有重大作用。

現臨床治療MAFLD主要采用對癥療法(如改變生活方式、減重手術、藥物治療等),藥物治療仍為首選,但目前暫無理想藥物[11]。隨著臨床不斷嘗試新的藥物配伍和治療方式,近年主要采用聯合治療方式。多烯磷脂酰膽堿、阿托伐他汀均為常用藥物。張曉強等學者[12]報告稱,經阿托伐他汀與多烯磷脂酰膽堿聯合治療的MAFLD患者療效(90.70%)比單一使用多烯磷脂酰膽堿藥物(76.36%)高出14.34%(P<0.05),證實了聯合給藥的優勢。本文結果顯示,觀察組總有效率為94.67%,比對照組(81.33%)高出13.34%(P<0.05),與張曉強等學者[12]報告結果相符,也證實了聯合給藥療效更高。多烯磷脂酰膽堿用于肝病中,能改善肝臟生物化學指標,藥物中所含的E族和B族維生素對肝功能恢復有協助效果,并含豐富不飽和脂肪酸,確保所需外源性磷脂,此藥物在保護肝細胞器、細胞膜、抗氧化、抗炎、防治肝纖維化、降低轉氨酶指標、恢復肝功能等方面的效果已得到臨床公認,且已成為臨床治療MAFLD疾病的主要藥物之一[13]。但單一使用治療MAFLD,在控制機體血脂指標、改善肝部脂肪堆積方面的效果不理想。阿托伐他汀已成為臨床常用調脂類藥物,且具有一定代表性,此藥物可阻斷機體中膽固醇生成通道,降低體內TG、TC指標,阻斷TG、TC結合血液內膽固醇,進而降低血液中膽固醇、脂蛋白濃度,降低肝區脂質釋放和堆積[14],改善血脂指標,延緩脂肪病變,促進肝功能恢復。因此,將以上兩種藥物聯用療效理想。

本研究還顯示,治療后觀察組肝功能指標優于對照組(P<0.05)。MAFLD病變過程中,肝臟脂肪聚集,誘發胰島素抵抗,此為病變中的首次打擊。而在脂肪堆積肝區后,尤其是甘油三酯,會降低胰島素清除功能,出現胰島素抵抗,增高血清游離脂肪酸濃度,引發線粒體氧化超載,加重堆積肝細胞脂肪酸,進而降低機體肝功能。所以筆者認為患者肝功能的改善不僅與阿托伐他汀藥物的強降血脂功能有密切關系,也與多烯磷脂酰膽堿藥物有關,與楊珍珍等[15]的觀點一致。多烯磷脂酰膽堿藥物中含大量多價不飽和脂肪酸,人體服用后,藥物會聚集在肝區,結合肝細胞膜,形成生物膜,進而從生理方面發揮修復受損肝細胞膜的作用,保護肝細胞[16]。同時,此藥物有補充外源性磷脂的效果,降低氧自由基和細胞色素生成,不僅對肝功能有改善作用,并對病情惡化有阻止或延緩作用,可控制病變,以免病情惡化。

同時,本研究也顯示,治療后觀察組血脂指標優于對照組(P<0.05)。其原因主要與應用了阿托伐汀藥物有關,如趙潔[17]、葉瑤等[18]均證實了阿托伐他汀能降低脂肪肝病患者血脂指標。阿托伐汀屬于調脂良藥,一般對膽固醇降低幅度達40%～50%,臨床稱為強效降脂藥物,還對人體肝臟中的羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶、膽固醇生物合成有抑制效果,進而降低脂蛋白、膽固醇指標,改善機體脂代謝紊亂的狀況,對MAFLD病變發揮緩解和改善效果。藥理報告稱,阿托伐他汀藥物對單核細胞過氧化物酶有直接抑制作用,通過激活過氧化物增殖活化受體γ,進而發揮控炎性反應的作用,本研究中炎性指標檢測(觀察組TNF-α、CRP更低)也證實了此點。因此,聯合給藥可發揮協同效果,從不同途徑、多靶點提升疾病治療療效[19],達到改善其肝功能、提升療效的目的。

綜上所述,采用多烯磷脂酰膽堿結合阿托伐他汀藥物治療代謝相關脂肪性肝病,能更好地控制機體炎性反應,改善血脂指標、肝功能指標,安全且高效。