斑禿相關基因多態性研究進展

姜靖靖 張正中

川北醫學院附屬醫院皮膚科,四川省南充市 637000

斑禿(Alopecia areata, AA)是一種突發的局限性非瘢痕性斑片狀脫發,具有自限性,常無自覺癥狀。AA目前發病機制尚不明確,主要認為是由遺傳與環境共同作用導致T細胞介導的毛囊免疫赦免的復雜的多基因自身免疫病。在遺傳學方面,基因多態性(SNP)可以導致個體對疾病的易感性、臨床表現及對藥物治療反應呈現差異性。近年來,國內外學者研究認為部分基因(如PTPN22、FOXP3、HLA、CTLA4、IL2RA基因等)的SNP與AA具有相關性,并可能影響其病情進展及預后,且在不同地域、種族表現出差異化。

1 蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22(PTPN22)基因

PTPN22基因編碼淋巴特異性蛋白酪氨酸磷酸酶(LYP),該基因完全表達于免疫細胞中。LYP缺失或功能障礙會導致TCR信號通路顯著增加,其在自身免疫穩態中發揮重要作用[1]。研究發現PTPN22基因與多種自身免疫病有關。研究最多的PTPN22基因的SNP位點為C1858T,該突變可能導致磷酸酶的快速降解,隨后增加了T細胞和樹突狀細胞的反應能力,導致自身免疫病的發生,在AA中也可能影響其發病及病情進展。英國研究提示,盡管PTPN22 C1858T基因型分布及等位基因頻率在病例組及對照組中無顯著差異,但CT基因型及T等位基因頻率與嚴重AA有關,證實了自身免疫在嚴重AA發病機制中的作用大于在輕度AA發病機制中的作用[2]。PTPN22 C1858T在埃及AA人群中具有易感性,CC、CT、TT基因型在發病、病程、家族史方面均有統計學意義,其中CT基因型與嚴重程度評分呈正相關,TT基因型進展最快[3]。比利時、德國、北美、墨西哥的研究也都提示PTPN22 C1858T與AA具有相關性[3]。而伊朗及國內的研究[4-5]則未發現與伊朗及中國安徽地區AA人群易感性相關,此結果與其他人群不同,地域可能是其影響因素之一,但主要可能是由于種族的差異造成的。上述研究提示,PTPN22 C1858T多態性與AA易感性顯著相關,并有可能與AA的嚴重程度有直接關系,為AA疾病發展和進展提供了見解,并支持了發病機制中可能涉及對毛囊的免疫反應的證據,但其致病風險的確切機制有待確定[3]。

2 轉錄因子叉狀頭螺旋轉錄因子(FOXP)3基因

FOXP3基因編碼的FOXP3蛋白是新近發現的一個轉錄因子,具有轉錄激活和轉錄抑制的雙重功能。FOXP3可特異性表達于CD4+CD25+Treg細胞,并對其的分化、發育和功能維持有重要作用[6]。研究認為FOXP3基因不同表達與SNP有關,影響了FOXP3基因轉錄與表達,從而影響到FOXP3的生物學功能[6]。研究發現,FOXP3基因SNP與多種自身免疫病有關,并且可能與AA有關。國外發現在AA患者中攜帶FOXP3 rs2294020-3675(A)等位基因的基因型頻率、變異頻率均高于對照組,其等位基因變異與AA患者中相關基因表達減少相關[7]。國內學者發現FOXP3基因rs3761548位點多態性可能與中國重慶地區人群AA易感性相關,CC基因型相對于AA和AC基因型是AA患病的保護因素,而rs3761547位點多態性可能與AA的發病無關[8]。此后,國內其他學者對rs3761547、rs3761548、rs3761549及rs2232365共4個位點進行了研究,結果發現該4個位點多態性均與貴州漢族AA人群具有相關性,其中等位基因G(rs3761547和rs2232365位點)、A(rs3761548位點)、T(rs3761549位點)均可增加貴州漢族AA患病的風險。另外,rs3761547等位基因與性別有關,預示著A等位基因在男性AA中為保護因素;rs3761549 等位基因與首次發病年齡有關,預示著C等位基因在年齡<30歲AA患者發病的可能性會降低;上述SNP位點和AA其他表型均無相關性[6]。然而該基因rs3761547位點的結果與重慶AA人群結果不一致[6,8]。上述兩個研究對象均為中國漢族人群,但是結果也有差異化,說明地域影響可能性較大。上述結果提示,FOXP3基因SNP可能是影響AA易感性的原因之一,但由于目前二者相關性的研究尚不多,且因樣本量、地域及種族相對局限,有待于進一步擴大樣本、跨越種族及地域進行研究來驗證,將有助于闡明 FOXP3基因SNP與AA發生的關系。

3 人類白細胞抗原(HLA)基因

HLA基因根據結構和功能不同分為Ⅰ類、Ⅱ類及Ⅲ類基因區,其中與自身免疫病相關的主要是經典的HLAⅡ類基因,其多態性決定了個體是否對自身免疫病易感,HLA基因多態性及單倍體型與自身免疫病密切相關[9]。近年來HLAⅡ類基因與AA的關系已被深入研究,其中以DRB1最具多態性,并且在免疫應答中起決定性作用。一項全基因組關聯研究(GWAS)揭示HLA-DR在AA的發病中是一個關鍵的病因驅動因素,并且提示HLA-DRB1 04∶01多態性是AA潛在危險因素[10]。既往有研究分析HLA-DRB1*04和HLA-DRB1*16多態性可能與AA風險增加有關,而HLA-DRB1*0301、HLA-DRB1*09和HLA-DRB1*13多態性可能會降低AA風險[11]。意大利研究發現,HLA-DQB1*03在意大利人群AA中具有易感性,但是未發現HLA-DRB1變異或表型分布有差異[12]。此外,HLA-DRB1*11可能是伊朗人患AA的風險[5]。在中國漢族人群中HLA-DQA1*0104、-DQB1*0604、-DQA1*0606等位基因具有AA易感性,并且一些陽性等位基因與發病年齡、嚴重程度、當前發病時間、既往AA史和家族史有關[13]。HLA單倍型B*52-Cw*0704-DQA1*0302與AA早期發病有關[14]。HLA-B*13及HLA-DRB1*11不僅可增加AA的發病風險,HLA等位基因還可能影響AA預后[15]。上述結果提示,部分 HLA-DRB1等位基因與AA不僅具有易感性,還影響著AA的臨床表型,HLA-DRB1*04可能對AA具有普遍易感性,是AA患病的危險因素,尤其是在重型AA中更相關,HLA-DRB1*03可能是AA的保護因素[16]。

4 細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA4)基因

CTLA4基因已被證明對活化的T細胞有負性調控作用[17]。CTLA4 有多個SNP,其中位于CTLA4基因1號外顯子+49位A/G多態性(rs231775)可導致蛋白前導信號肽區第17個密碼子上的氨基酸由蘇氨酸替換為丙氨酸,此變異可與多種自身免疫病易感性有關。根據一項GWAS對AA 的分析顯示,CTLA4基因rs1024161為AA的可疑位點[18]。CTLA4 rs3087243在德國及意大利均發現與AA發病有關[19-20]。伊朗的研究[5]提示CTLA4 rs3087243與伊朗AA人群無相關性。有學者對男性AA進行了研究,與對照組相比,AA患者的CTLA4 rs231775變異顯著高于對照組,特別是在雜合子和顯性模型中,具有突變純合子的個體比其他個體患AA的風險更高和病情更嚴重[21]。而墨西哥[22]未發現CTLA-4 +49A/G、CT60變異與AA相關。中國[23]亦未發現CTLA-4 +49A/G與漢族AA人群相關。研究顯示,CTLA4通過調節抗炎/促炎細胞因子的平衡來調節疾病的進程,且CTLA4基因是一個已經被證實的AA易感基因[22]。

5 白介素2受體A(IL-2RA)基因

根據Petukhova等[18]對AA進行的GWAS分析顯示,IL-2RA基因為AA的可疑易感基因。研究發現IL-2RA rs706778多態性在歐洲中部地區的AA中有相關性,尤其在重型AA中表達更顯著[24]。IL-2RA rs3118470多態性可能是中國人群AA發病的基因標志之一,并與具有AA陽性家族史的AA患者更具有相關性[25],但是兩者相關性結果與安徽地區[26]不一致,地域差異可能為主要原因。IL-2RA rs3118470多態性也與伊朗AA相關,并且其次要等位基因C可能是AA發病的獨立危險因素[5]。上述結果提示,IL-2RA基因與AA發病機制存在一定關系。不同人群可能存在一定的遺傳異質性,這些位點與AA的相關性研究需要進一步大樣本研究。

6 其他相關基因

隨著對AA遺傳機制的研究,學者們發現了上百種與AA相關的基因。除上述提及的基因外,位于染色體6q25.1上的巨細胞病毒UL16結合蛋白(ULBP)基因簇內也與AA有強關聯性,ULBP基因編碼自然殺傷細胞受體NKG2D的激活配體,這些配體此前未在自身免疫性疾病中研究過。該研究發現ULBP3在活動期AA病人的頭皮皮損中表達顯著上調,結合對AA遺傳機制及ULBP的研究,暗示了一種新的疾病機制,即ULBP配體的上調會觸發自身免疫[18]。另外,與毛囊自身表達的基因如STX17及PRDX5、與Th17細胞有關的IL2/IL21基因、與Th1細胞有關的IL12B/IL23R基因、IL16基因、IL4基因、編碼Ikaros家族的轉錄因子Eos(IKZF4)基因、TLR1基因等都存在與AA有關的風險位點,但目前研究的人群較少,且具體的影響機制有待進一步探討。

7 小結與展望

AA是一種復雜的多基因與T細胞浸潤有關的自身免疫性皮膚病,目前已提出了較多與AA有關的易感基因,但基本上都處于探索階段。部分AA易感基因也與其他自身免疫性疾病有關,提示自身免疫性疾病可能存在共同風險位點,如PTPN22、FOXP3、CTLA4基因。不同種族、地域人群對同一基因位點易感性不同,存在遺傳異質性,需進一步擴大樣本及研究對象的背景來證實相關基因多態性與AA的關聯性。研究AA相關基因多態性不僅可協助進一步闡述發病機制,還為將來研究AA潛在的治療靶點奠定基礎。將來在臨床上可通過測定患者的基因型,為其制定針對性的治療方案及評估其預后。