青年精神分裂癥患者的骨密度與性激素水平相關性研究

許晨晨 梁丹丹 解仕寧 何孔亮 靳勝春 潘獻柱

精神分裂癥（Schizophrenia,SCH）是一種臨床常見的病因未明的精神障礙病，發病的主要年齡范圍是20~35歲[1]。目前有效的治療手段仍是藥物治療。根據指南推薦[2]，SCH治療原則為盡可能單一用藥。但臨床上部分患者需聯合使用兩種或兩種以上抗精神病藥物。而抗精神病藥物的使用往往導致SCH患者出現性激素水平的變化。相關文獻報道性激素在骨骼生長發育及維持方面發揮重要作用[3]。骨密度是骨礦化物質的密度，是骨骼強度的一個重要指標，SCH患者比起健康人群更容易出現骨密度降低[4]。目前文獻中對SCH患者血清性激素水平及其骨密度的相關性報道較多，有研究發現在中青年SCH患者中，骨量降低發生率男性明顯高于女性，且泌乳素增高為影響中青年SCH患者骨量降低的獨立危險因素[5]。但國內外對于青年（18~35歲）SCH患者的骨密度相關研究相對較少。因此本研究擬進一步分析青年SCH患者的性別和用藥方案對其性激素水平及骨密度影響的差異性，并探究血清性激素水平與青年SCH患者骨密度的相關性，為臨床合理用藥、保護青年SCH患者骨健康提供一定的科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年3月-2022年3月期間安徽省精神衛生中心確診為SCH的63例青年（18~35歲）患者作為研究對象。①納入標準：符合《美國精神障礙診斷與統計手冊》第5版（DSM-V）中SCH的診斷標準；年齡：18~35歲；患者或/和家屬均知情同意，并簽署知情同意書。②排除標準：合并心腦血管或其他重大疾病者；合并嚴重內分泌疾病者；妊娠期、哺乳期婦女；對研究藥物有過敏反應或禁忌證者；吸煙、酗酒者；不能配合本研究或中途退出者。

1.2 研究內容

1.2.1 一般人口學資料 包括年齡（歲）、性別，并利用身高（m）、體質量（kg）信息計算體質指數（Body Mass Index,BMI），BMI為體質量除以身高的平方（即BMI=kg/m2）。

1.2.2 疾病相關資料 包括病程（月）、用藥方案、每日氯丙嗪等效劑量（mg）、骨密度（BMD）數值、血清性激素指標水平。用藥方案包括單一用藥組（僅使用一種抗精神病藥物）、聯合用藥組（使用兩種及以上抗精神病藥物）。使用超聲骨密度儀SONOST 3000[韓國澳思托]測量患者右側跟骨BMD數值。數據采用中國青年健康人群骨密度數據庫的（SOS）平均值進行分析，并得出反映BMD的T-分數及Z-分數。根據世界衛生組織（World Health Organization,WHO）推薦的診斷標準，正常：T-分數在-1.0個標準差以上；骨量減少：-1.0個標準差＜T-分數≤-2.5個標準差；骨質疏松：T-分數＜-2.5個標準差[6]。Z-分數可以判斷骨礦物質流失是否是由衰老引起的。Z-分數≤-1被認為是由于年齡本身以外的原因導致的骨礦物質丟失。血清性激素指標包含雌二醇、卵泡刺激素、促黃體生成素、睪酮、泌乳素。檢測前受檢者需保持充足睡眠（睡眠時間＞8 h）。血樣采集時間為6:00-8:00，采集晨起空腹狀態下外周靜脈血樣，采用化學發光法進行檢測相關性激素指標。

1.3 統計學方法 數據運用SPSS 25.0統計學軟件錄入處理，計量資料若服從正態分布用均數±標準差（）描述，若不服從正態分布則用中位數與上下四分位數描述。將青年SCH患者按性別分組，采用兩獨立樣本Wilcoxon秩和檢驗比較兩樣本數值是否具有統計學差異。進一步地在不同性別的青年SCH患者中，根據用藥方案分成單一用藥組（僅使用一種抗精神病藥物）、聯合用藥組（使用兩種及以上抗精神病藥物），測量患者的血清性激素水平及右側跟骨BMD數值，進一步分析兩者間的相關性。采用Pearson積矩相關或Spearman秩相關進行兩變量間的關聯性分析。本研究的檢驗水準為α=0.05。

2 結 果

2.1 青年SCH患者一般人口學與疾病相關資料 本研究共納入研究對象63例，其中男性患者22例（34.9%），女性患者41例（65.1%）。年齡中位數及上下四分位數為26.0（22.0~28.0）歲。單一用藥者34例（54.0%），聯合用藥者29例（46.0%）。BMD正常范圍內者46例（73.0%），骨量減少者17例（27.0%）。見表1。

表1 青年SCH患者一般人口學與疾病相關資料

2.2 青年SCH患者BMD數值及血清性激素指標水平 青年SCH患者BMD數值存在性別差異，女性青年SCH患者BMD數值較男性均高，而青年SCH患者血清性激素指標除睪酮外未見明顯性別差異。見表2。

表2 青年SCH患者骨密度數值及血清性激素指標水平

2.3 青年SCH患者BMD數值及性激素水平的相關性 經分析，在青年SCH患者中，血清泌乳素水平與BMD數值存在負性相關（P＜0.05），單一用藥組中卵泡刺激素與BMD數值存在相關（P＜0.05），其他變量如BMI、年齡、病程和氯丙嗪等效劑量及除血清泌乳素外其他血清性激素與BMD數值差異無統計學意義（P＞0.05）。男性青年SCH患者中，單一用藥組患者血清泌乳素與BMD數值存在負性相關（P＜0.05），其他變量如BMI、年齡、病程及除血清泌乳素外其他血清性激素與BMD數值差異無統計學意義（P＞0.05），聯合用藥組各變量與BMD數值差異均無統計學意義（P＞0.05）。女性青年SCH患者中，血清泌乳素與BMD數值均存在負性相關（P＜0.05），而其他變量如BMI、年齡、病程和氯丙嗪等效劑量及除血清泌乳素外其他血清性激素與BMD數值差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3、表4和表5。

表3 青年精神分裂癥患者骨密度數值及性激素水平的相關性（r，n=63）

表4 男性青年SCH患者BMD數值及性激素水平的相關性（r，n=22）

表5 女性青年SCH患者BMD數值及性激素水平的相關性（r，n=41）

3 討 論

青年SCH患者一旦出現骨量減少，隨著年齡增長，他們罹患骨質疏松癥甚至骨折的風險會大大增加，從而對長期的骨健康造成影響。對于青年人來說這種影響更加嚴重和不可忽視。本研究中T-分數≤-1的比例達到27%，提示青年SCH患者的骨健康已成為一個需要臨床醫師關注并亟待解決的問題[7]。

本研究中Z-分數≤-1的比例達到34.9%，且經過統計學計算未發現年齡與BMD間的相關性，這可能是因為本研究選擇青年SCH患者為研究對象，在此范圍內BMD數值受年齡影響不大。本研究中病程與青年SCH患者BMD間未發現相關性，可能提示對于青年SCH患者來說，病程并非BMD重要影響因素。本研究并未發現BMI值與BMD間相關性，可能是因為本研究選擇的樣本BMI值范圍在（24.7±0.6）kg/m2，根據中國肥胖工作組建議已達“超重（24.0≤BMI＜28）”標準，故而對患者的BMD產生影響。在這項研究中，我們發現了青年SCH患者中BMD存在性別差異，且男性青年SCH患者BMD流失大于女性，這與既往的研究相符[8]。但同時馬文國等[9]研究提示在51~60歲年齡段女性SCH患者BMD數值低于同年齡段男性患者，這可能與SCH患者在疾病不同時期BMD數值動態變化有關，也可能與女性患者在絕經后性激素分泌變化相關。本研究并未發現除泌乳素和睪酮外其他血清性激素水平存在性別差異，提示SCH疾病本身或服用抗精神藥物對性激素水平可能會造成影響。

有研究認為SCH患者泌乳素的增加可能導致BMD的降低，但也有META分析顯示[4]，患者服用導致泌乳素升高的抗精神病藥物并未發現與骨質疏松癥的發生相關。這可能是由于BMD測量方式的差異造成的影響。Ying L等[10]研究發現在絕經后女性SCH患者雌二醇對BMD具有保護作用，但本研究并未發現此激素與骨密度間的相關性。這可能是因為絕經后女性較青年女性骨質流失加快，也有可能是SCH患者血清泌乳素水平較正常值高，影響其他激素的分泌，導致雌二醇和睪酮對BMD的作用可能被泌乳素的作用掩蓋，因此呈現出不一樣的結果。我們的研究并未發現促黃體生成素、卵泡刺激素與骨密度間存在相關關系，可能的原因是該研究選擇的受試者年齡大于40歲，同時SCH患者血清性激素可能受到疾病本身及抗精神病藥物使用的影響。泌乳素升高造成BMD降低的可能原因很多，Bulut等[11]研究發現血清泌乳素水平升高可能直接影響患者的骨轉換率；而Lin等[12]研究提示PRL升高可能導致雌二醇和睪酮水平降低，從而導致骨吸收增加和BMD降低。因此，SCH患者泌乳素的升高確實可能影響他們的BMD數值，但SCH患者泌乳素水平與BMD的關系有待進一步研究。

本研究發現，患者的用藥方案轉換為氯丙嗪等效劑量后與骨密度數值及性激素水平無相關關系，這可能是因為患者選擇的藥物不同所致。不同的用藥方案并不能僅用氯丙嗪等效劑量來表示，需要綜合考慮藥物對性激素水平及其他因素的影響，可能需要進一步的研究來探討選擇不同藥物的用藥方案對SCH患者骨密度的影響。

綜上所述，青年SCH患者發生BMD流失的風險較高，且男性青年SCH患者BMD的流失較女性更加嚴重。在臨床實踐中監測患者BMD數值與血清性激素中泌乳素水平有助于了解SCH患者的骨健康狀況，從而降低骨量減少及骨質疏松發生的風險，并提高他們的生活質量。

本研究存在一定局限性：①樣本量較少。由于樣本量較小，僅發現泌乳素水平和BMD之間存在相關性。之后的研究需擴大樣本量，從而得到更加準確的結論。②月經周期影響。女性患者血清性激素水平受月經周期影響大，因采血時仍有部分數據收集過程中月經周期不同，故而可能造成女性患者性激素水平的變化。之后的實驗設計需盡量控制收集相同月經周期內女性患者的性激素數據，減少月經對血清泌乳素水平的影響。③部分多次住院患者既往用藥情況不易統計。因部分患者病程長，且藥物服用不規律，甚至數次調整抗精神病用藥，故而難以準確評價既往用藥對患者BMD數值及血清性激素水平影響。未來的研究需設計新的研究方案減輕或排除既往用藥對患者目前血清性激素水平及BMD數值的影響。④本研究僅對青年（18~35歲）精神分裂癥患者做出初步探索，之后的研究需更細致地劃分年齡層次，針對性地進行不同年齡段青年精神分裂癥患者骨密度數值的研究。