強光療法對癌癥病人癌因性疲乏干預效果的Meta分析

潘明月,趙佳鑫,侯小會,杭秦雯*

1.南京市第二醫院(南京市公共衛生醫療中心),江蘇212000;2.湖州師范學院護理學院

癌癥已成為威脅人類生命、健康和幸福的主要全球問題。2021年全球新發癌癥病例已達1 929萬例,預計到2040年將有2 840萬例癌癥病人[1]。盡管當代診療水平的快速提高,使得癌癥病人的存活率不斷升高[2]。但是,由于受癌癥的侵襲、治療副作用等影響,許多病人的生理和心理受到長期的重創,出現疲勞、抑郁、睡眠困難、焦慮、疼痛等情況[3-6]。其中,癌因性疲乏(cancer-related fatigue,CRF)是癌癥病人最常見和最痛苦的癥狀[6-7],發生率為60%～100%[8]。CRF是指與癌癥或癌癥治療相關的身體、情緒和/或認知的疲乏或疲憊狀態,是一種痛苦、持續、主觀感受,而且這種疲乏無法通過休息、睡眠得到緩解,在相關治療和康復過程中長期存在[9-10]。CRF可以通過對病人的情緒(如抑郁癥)和社會心理功能(如睡眠障礙、人際關系的建立)造成不利的影響,從而降低病人生活質量[11]。強光(bright light,BL)療法是近年來發展起來的一種治療CRF的非藥物干預方法。由于其在調節晝夜節律方面的作用,美國的國家綜合癌癥網絡和腫瘤護理協會均推薦強光療法可以作為治療CRF和癌癥相關性睡眠障礙的替代方法之一[12-13]。此外,強光療法不僅是一種易于臨床護士操作的干預方法,而且其成本低、負擔少[14]。目前,國外關于光療對CRF影響的原始研究也越來越多。2022年《癌癥相關性疲乏診斷與治療中國專家共識》[15]也推薦使用強光療法改善癌癥病人疲勞狀態。但是由于目前各研究樣本量小、結局指標和干預效果參差不齊。此外,國內尚未見相應Meta分析。因此,本研究采用Meta分析方法,客觀評價強光療法對癌癥病人的干預效果,以期為臨床實踐提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 納入標準

①研究設計:隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT);②研究對象:經確診為癌癥的病人,不限癌癥類型;③干預措施:試驗組采用強光療法,對照組則為弱光(dim light,DL)療法;④結局指標:以CRF為主,其次為抑郁、睡眠質量和生活質量。

1.1.2 排除標準

①重復發表的文獻;②無法獲取全文的文獻;③文獻僅有摘要;④缺乏結局指標的文獻;⑤原始研究中數據無法得到或轉換;⑥非中、英文文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、EMbase、維普數據庫、萬方數據庫、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。以中國生物醫學文獻數據庫為例,檢索式為:((癌因性疲乏)OR(疲乏)OR(“疲勞”[不加權:擴展])AND((惡性腫瘤)OR(癌癥)OR(“腫瘤”[不加權:擴展]))AND((光療)OR(光輻射療法)OR(光治療方法)OR(“光療法”[不加權:擴展]))。以PubMed為例,檢索式為(((phototherapy[MeSH])OR(((((((((phototherapies[Title/Abstract])OR(therapy,photoradiation[Title/Abstract]))OR(photoradiation therapies[Title/Abstract]))OR(therapies,photoradiation[Title/Abstract]))OR(light therapy[Title/Abstract]))OR(light therapies[Title/Abstract]))OR(therapies,light[Title/Abstract]))OR(therapy,light[Title/Abstract]))OR(photoradiation therapy[Title/Abstract])))AND((neoplasms[MeSH])OR(((((((((((((((((Tumor[Title/Abstract])OR(neoplasm[Title/Abstract]))OR(tumors[Title/Abstract]))OR(neoplasia[Title/Abstract]))OR(neoplasias[Title/Abstract]))OR(Cancer[Title/Abstract]))OR(cancers[Title/Abstract]))OR(malignant neoplasm[Title/Abstract]))OR(malignancy[Title/Abstract]))OR(malignancies[Title/Abstract]))OR(malignant neoplasms[Title/Abstract]))OR(neoplasm,malignant[Title/Abstract]))OR(neoplasms,malignant[Title/Abstract]))OR(benign neoplasms[Title/Abstract]))OR(benign neoplasm[Title/Abstract]))OR(neoplasms,benign[Title/Abstract]))OR(neoplasm,benign[Title/Abstract]))))AND((fatigue[MeSH])OR(((lassitude[Title/Abstract])OR(cancer related fatigue[Title/Abstract]))OR(tiredness[Title/Abstract])))。檢索時限為建庫至2022年7月15日。同時采用滾雪球式手動檢索納入文獻的參考文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取

所有文獻均導入EndNote X9.1軟件。2名研究者對文獻進行獨立篩選并交叉核對,若意見不統一,則討論解決,必要時咨詢第3名研究者。提取內容包括第一作者、國家、研究對象、樣本量、干預措施、干預時長、結局指標。數據提取由2名研究者獨立提取,完成后交叉核對提取結果。

1.4 納入文獻質量評價

2名研究者采用Cochrane風險評估工具[16]來評估文獻的質量,在質量評價過程中如有異議,與第3名研究者進行小組討論,并取得一致意見。研究完全滿足Cochrane協作網制訂的標準,發生偏倚的可能性小,質量等級為A級;部分滿足標準,發生偏倚的可能性為中度,質量等級為B級;完全不滿足標準,發生偏倚的可能性高,質量等級為C級。

1.5 統計學方法

使用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。本研究的結局指標是連續性變量,故采用均方差(mean difference,MD)和標準化均方差(standard mean difference,SMD)作為效應指標,各效應量以95%置信區間(confidence interval,CI)表示。通過χ2檢驗判斷各研究間是否存在異質性,若P>0.1且I2<50%,則認為各研究間異質性較小,選用固定效應模型進行Meta分析;若P≤0.1且I2≥50%,則認為各研究間異質性較大,需進行異質性分析。若統計學異質性較大,選用隨機效應模型進行Meta分析;若有臨床異質性或方法學異質性,進行亞組分析和敏感性分析;若無法判斷異質性來源,則進行描述性分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

計算機檢索獲得相關文獻920篇,手動檢索4篇,共924篇文獻。通過查重后剩余831篇,經初篩排除775篇、復篩排除49篇,最終納入7篇文獻[14,17-22]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻的方法學質量評價結果

7篇文獻中,1篇文獻為A級,其余6篇為B級,納入文獻質量評價結果見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 強光療法對癌癥病人CRF的影響

7項[14,17-22]研究以CRF為結局指標。由于采用的CRF測量工具不同,故選擇SMD進行效應量的合并。3項[18-19,22]研究采用的CRF測量工具的賦值方向與其他文獻相反,根據Cochrane手冊對該文獻中的數據進行處理,使賦分方向相同[23]。各研究間存在異質性(P=0.006,I2=67%)。對納入文獻進行逐一剔除后,發現異質性來源于?elik等[14]的研究,刪除該文獻后異質性減小(P=0.88,I2=0%),采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示,兩組CRF評分比較,差異無統計學意義[SMD=-0.20,95%CI(-0.47,0.07),P=0.15],見圖3。敏感性分析結果顯示,異質性降低,效應值未改變,表明研究結果穩定。

2.4.2 強光療法對癌癥病人抑郁的影響

4項[19-22]研究以抑郁為結局指標,各研究間異質性較小(P=0.26,I2=26%),采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示,試驗組抑郁得分低于對照組,差異有統計學意義[SMD=-0.36,95%CI(-0.72,-0.01),P=0.04]。

2.4.3 強光療法對癌癥病人睡眠質量的影響

4項[14,19,21-22]研究以睡眠質量為結局指標,各研究間異質性較小(P=0.62,I2=0%),采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示,試驗組睡眠質量優于對照組,差異有統計學意義[MD=-3.74,95%CI(-4.67,-2.81),P<0.000 01]。

2.4.4 強光療法對癌癥病人生活質量的影響

4項[19-22]研究以生活質量為結局指標,其中Fox等[19]研究的數據無法合并得到總的生活質量分值,故將其排除。各研究間異質性較大(P=0.08,I2=61%)。對納入文獻進行逐一剔除后,發現異質性來源于Yennurajalingam等[22]的研究,刪除該文獻后異質性降低(P=0.97,I2=0%),采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示,兩組比較,差異無統計學意義[SMD=0.12,95%CI(-0.29,0.52),P=0.58]。

3 討論

3.1 本研究納入的研究質量中等,仍需進一步開展高質量研究

本研究共納入7項研究,其中6項研究描述了隨機序列產生的具體過程,3項研究報告了隨機方案的分配隱藏,2項研究對研究對象及干預者實施盲法,3項研究對結果測量者實施盲法。3項研究[18-19,22]報道了退出與失訪情況,并作出了相應的解釋或統計學處理?？傮w而言,7項研究均為隨機對照試驗,1項研究質量等級為A級,6項研究質量等級為B級,納入文獻整體質量中等,Meta分析合并數據結果具有一定的參考價值,但未來仍需開展相關高質量研究。

3.2 強光療法對癌癥病人CRF和生活質量的影響尚不明確

本研究結果顯示,強光療法未改善癌癥病人的CRF和生活質量,與Ancoli-Israel等[17]和Johnson等[20]研究結果相一致。目前,CRF的發病機制假說主要包括下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)失調、肌肉代謝機制和三磷酸腺苷、5-羥色胺神經遞質失調,免疫失衡與細胞因子調節異常、晝夜節律紊亂等[23]。有研究發現,光照可以通過激活視交叉上核和大腦的晝夜節律起搏器,改變人體的晝夜節律,抑制褪黑素的分泌[24-26]。且高強度的光照可以使HPA軸功能正常化[27],而HPA與炎癥之間存在特征明確的反饋抑制途徑[28],可以直接或間接影響炎性細胞因子活性,減輕CRF癥狀。但是炎性細胞因子(如IL-6)和晝夜節律標志物(如尿6-磺胺嘧啶核苷)會受到其他個人因素(如體重、運動、飲食、代謝和其他疾病的存在)的影響[29]。CRF對病人的生活質量,尤其是對身體機能和日常活動能力的影響最為嚴重和普遍[30]。Hofman等[31]的研究發現,CRF會嚴重影響病人的執行能力與日常生活相關的活動,從而導致病人總體生活質量下降。盡管有些研究發現強光療法能改善癌癥病人的CRF和生活質量[14,22],這可能與病人日常生活習慣的改變(如自行增強了戶外活動鍛煉)、患病時間短等有關。但本研究結果未能支持該觀點。因此,強光療法對癌癥病人的CRF和生活質量的影響還有待進一步研究。

3.3 強光療法可減輕癌癥病人的抑郁癥狀、提高睡眠質量

癌癥相關性睡眠障礙(如入睡困難、易醒等)會對癌癥病人的身心健康產生不利的影響,并嚴重干擾日常生活活動[32-34]。癌癥病人睡眠障礙的發生率高于普通人群[33]。睡眠障礙可能發生在連續護理過程中的任何時候,并可能在治療后持續多年[35],乃至長期存在。因此,睡眠障礙是癌癥病人嚴重的臨床問題之一。其與心理癥狀(特別是抑郁[36])相關。目前,光療的作用機制假設涉及光的時間生物學效應及其對神經遞質(如血清素[37])的影響[38]。而血清素與睡眠、抑郁癥的發病機制是密不可分的[39]。因此,光療可能會增加血清素和調節個體晝夜節律,從而改善癌癥病人的抑郁癥狀和睡眠質量。本研究結果顯示,試驗組的抑郁和睡眠質量改善優于對照組,差異有統計學意義,與以前的系統評價光療法對抑郁癥[40]和睡眠質量[41]的影響相一致。

3.4 本研究的局限性及啟示

首先,強光療法在國外開展較多,納入的文獻多數為國外研究者所報道的英文文獻,相關中文報道較少,也未能納入其他語種文獻和未發表文獻,可能存在發表偏倚;同時,國外研究的文化、地域差異仍然是一個重要影響因素,需要開展國內本土化研究的文獻數量和質量。其次,本研究納入研究的干預持續時間、頻率、強度具有差異,且納入的研究較少,不能根據持續時間、頻率、強度進行亞組分析,今后還需進一步開展強光治療干預的影響,并探索強光療法實施的最佳持續時間、頻率和強度。最后,本研究納入研究的群體是各種類型的癌癥,限制了關于光療對特定人群益處的推論,未來的研究可根據癌癥類型、年齡或其他社會人口組別進行進一步分層。

4 小結

強光療法可以改善癌癥病人的抑郁和睡眠質量,但對CRF和生活質量的影響尚不明確。因此,需要更多高質量、大樣本、多中心的隨機對照試驗來進一步評價BL療法對癌癥病人的干預效果。