基于數(shù)據(jù)挖掘探討李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死用藥規(guī)律*

康武林 姚彬 袁普衛(wèi) 余紅超 王占魁

(1.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,陜西 咸陽 712000;2.陜西中醫(yī)藥大學,陜西 咸陽 712046)

股骨頭缺血性壞死(avascular necrosis of femoral head,ANFH)是股骨頭血液供應(yīng)受損導(dǎo)致股骨頭內(nèi)細胞死亡,從而引起病人出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛及活動受限等臨床表現(xiàn),是骨科常見的多發(fā)性、難治性疾病[1-4]。據(jù)流行病學資料[5]顯示,在中國非創(chuàng)傷性股骨頭壞死患者累積已達812萬,男性患病率(1.02%)顯著高于女性(0.51%),北方居民患病率(0.85%)高于南方居民(0.61%),且出現(xiàn)逐年增長的跡象。股骨頭壞死的病因除了常見的酗酒、糖皮質(zhì)激素廣泛使用和麻醉藥物濫用、創(chuàng)傷和特發(fā)性病因外[6-7],還有報道包括因高凝狀態(tài)、鐮刀細胞貧血等血液系統(tǒng)疾病引起[8-9]。李堪印教授,關(guān)中李氏骨傷流派創(chuàng)始人[10-11],主任醫(yī)師,國家級名老中醫(yī),全國第二批名老中醫(yī)藥專家學術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師,從事中醫(yī)骨科教學、臨床、科研60年余,在骨科各類疾病的診治方面具有很深的造詣,對ANFH的治療有很深的見解,積極提倡靈活運用中醫(yī)四辨思想[12]即辨位、辨病、辨證及辨體相結(jié)合的方法來診治ANFH。名老中醫(yī)的臨床經(jīng)驗是中醫(yī)學的重要瑰寶,運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)總結(jié)和傳承名老中醫(yī)專家的臨床學術(shù)思想、用藥規(guī)律,對豐富中醫(yī)學理論體系,推動中醫(yī)藥發(fā)展有重大作用[13]。本研究從李堪印教授門診中篩選出160份至少復(fù)診兩次、療效明確的門診病歷處方進行數(shù)據(jù)管理、藥物頻次統(tǒng)計和數(shù)據(jù)挖掘分析,以客觀量化的臨床數(shù)據(jù)分析和總結(jié)李堪印教授診治ANFH的個人學術(shù)特色和臨證經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1資料來源 來源于2015年1月—2021年12月在李堪印教授診室就診的股骨頭缺血性壞死患者的160份病歷。

1.2診斷標準 符合股骨頭壞死臨床診療技術(shù)專家共識(2022年)[14]中的診斷標準:①X線可觀察到股骨頭內(nèi)存在斑片狀低密度區(qū)和硬化區(qū),伴或不伴有關(guān)節(jié)面塌陷;②CT可見壞死灶或軟骨下骨折;③T1WI帶狀低信號或壞死骨,T2WI雙線征,符合以上三點任何一項即可診斷,無論是否存在臨床癥狀或體征。

1.3納入標準 ①符合診斷標準;②病歷記錄完整;③至少復(fù)診2次以上,治療效果明確;④符合股骨頭壞死國際骨循環(huán)學(ARCO)[15]分期標準的股骨頭壞死Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲa期者的患者。

1.4數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 將納入的160份病歷中的中藥名稱參照全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材第11版《中藥學》[16]教材和《中華人民共和國藥典》[17]進行名稱規(guī)范化,如“醋元胡”統(tǒng)一為“延胡索”,“田七”統(tǒng)一為“三七”,“生甘草”“炙甘草”統(tǒng)一為“甘草”。

1.5數(shù)據(jù)庫建立與統(tǒng)計分析 利用Microsoft Office Excel 2019錄入數(shù)據(jù),建立處方原始數(shù)據(jù)庫,包括處方編號、姓名、性別、年齡、中醫(yī)證型、處方藥物6個列變量;將原始數(shù)據(jù)庫中所出現(xiàn)的所有藥物整理并建立藥味、藥性、歸經(jīng)數(shù)據(jù)庫;將出現(xiàn)頻率≥15次的藥物定義為高頻藥物,利用SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法對藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,應(yīng)用SPSS Statistic 25.0軟件中的Pearson相關(guān)性算法對高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1藥物功效分析 通過功效統(tǒng)計結(jié)果顯示,李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死的處方包含12類功效的藥物,補虛藥出現(xiàn)次數(shù)最多(792次,34.17%),主要為補氣藥(211次,17.72%)、補血藥(111次,9.32%)。其次為活血化瘀藥(316次,26.53%),主要為活血調(diào)經(jīng)藥(159次,13.35%)、活血止痛藥(115次,9.66%)。頻次≥10的功效統(tǒng)計詳見表1。

表1 關(guān)中李氏骨傷流派李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死藥物功效頻次統(tǒng)計表

2.2用藥頻數(shù)分析 共涉及使用96味中藥,累計使用頻次2358次,頻次≥15的中藥(高頻藥物)共21味,占總頻次的77.32%,按頻次由高到低依次為當歸、甘草、黃芪、延胡索、牛膝、茯苓、雞血藤、白術(shù)、赤芍、沒藥、骨碎補、三七等,主要功效為補血益氣,活血化瘀止痛,補腎強骨為主。(見表2)。

表2 關(guān)中李氏骨傷流派李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死高頻藥物統(tǒng)計

2.3中藥性味和歸經(jīng)分布情況 對納入的中藥的四氣、五味以及歸經(jīng)進行分析發(fā)現(xiàn),溫性藥物占比最多,平性藥物次之;甘味藥物應(yīng)用最多,辛、苦味藥次之。具體分布見圖1。使用中藥藥物歸經(jīng)頻次肝經(jīng)最多,高達631次,脾經(jīng)、心經(jīng)次之,分別為605次、425次,具體分布見圖2。

圖1 關(guān)中李氏骨傷流派李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死藥物四氣、五味雷達圖

圖2 關(guān)中李氏骨傷流派李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死藥物歸經(jīng)雷達圖

2.4關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 利用IBM SPSS Modeler 18.0中Apriori算法對對處方中21味高頻藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,置信度≥80%、支持度≥60%,得出22組關(guān)聯(lián)度較高的藥物組合,提升度均>1,共產(chǎn)生“當歸→黃芪”“當歸→甘草”“黃芪→當歸”“黃芪→甘草”等15條二項關(guān)聯(lián)規(guī)則(表3)和“當歸、甘草→黃芪”“黃芪、當歸→甘草”8條三項關(guān)聯(lián)規(guī)則(表4),按照規(guī)則支持度百分比由高到低排序。對高頻藥物進行網(wǎng)絡(luò)鏈接分析(圖3),粗鏈代表藥物間關(guān)聯(lián)程度較高,細鏈代表關(guān)聯(lián)度較低。

表3 關(guān)中李氏骨傷流派李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死二項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表4 關(guān)中李氏骨傷流派李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死三項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖3 關(guān)中李氏骨傷流派李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死藥物聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)圖

2.5聚類分析 將高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析,使用組間聯(lián)接法(Between-groups Link-age),度量標準選擇Pearson相關(guān)性,輸出樹形圖。根據(jù)聚類分析樹狀圖及臨床分析,當截距為21,聚5類時達到相對較優(yōu)分類,見圖4、圖5,得到核心藥物組合,見表5。

表5 關(guān)中李氏骨傷流派李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死聚類分析

圖4 關(guān)中李氏骨傷流派李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死高頻藥物聚類分析結(jié)果1

圖5 關(guān)中李氏骨傷流派李堪印教授治療股骨頭缺血性壞死高頻藥物聚類分析結(jié)果2

3 討論

中醫(yī)并未對股骨頭壞死這一病名展開專門論述,按其病因病機該病屬于中醫(yī)“骨蝕”“骨痹”“骨痿”范疇[18]。《素問·長刺節(jié)論》[19]云:“病在骨,骨重不可舉,骨髓酸痛,名曰骨痹。”對該病的臨床特點做了簡單的概述,即骨髓酸痛。李堪印教授在治療ANFH有著豐富的臨床經(jīng)驗,他認為該病是一個長期慢性發(fā)病的過程,在不同的發(fā)病階段所表現(xiàn)出來的臨床癥狀與證候各不相同,但其發(fā)病過程始終是外感內(nèi)傷后,臟腑功能失調(diào),導(dǎo)致脈絡(luò)閉塞,血不滋骨,最終導(dǎo)致骨壞死的發(fā)生,治療因從臟腑虧虛與血瘀脈絡(luò)進行辨證論治,以益氣補血,活血化瘀止痛為治則。

本研究結(jié)果分析顯示,治療ANFH的160份病歷處方中使用頻次排名前20位藥物功效以活血化瘀止痛、補腎益氣為主,表明李堪印教授對ANFH治療以補益氣血為本,輔以化瘀,遵循“必伏其所主,而先其所因”的治療原則,在補益氣血的同時兼顧補腎強骨、活血化瘀止痛。使用頻次最高的前五位藥分別是當歸、黃芪、甘草、延胡索、牛膝,當歸具有補血活血,調(diào)經(jīng)止痛的功效,《本草綱目》[20]中記載:“當歸潤腸胃筋骨皮膚,治癰疽,排膿止痛,和血止血。”正因為當歸具有這種去惡血,養(yǎng)新血的特性,故很多醫(yī)家都用當歸治療因血瘀引起的諸身疼痛。黃芪補氣固表,托毒排膿,利尿,生肌,主治氣虛引起的諸證,有“補氣圣藥”之稱,現(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)黃芪在中醫(yī)外傷科的治療中具有促進血管修復(fù)與再生、提高機體免疫力、抗炎抗病毒的功效[21]。延胡索具有活血行氣、止痛的功效,《本草綱目》對其描述為“專治一身上下諸痛”,可見其止痛功效始終為歷代醫(yī)家所認可[22]。牛膝在《神農(nóng)本草經(jīng)》[23]中被列為上品,具有補肝腎,逐瘀通經(jīng),引血下行的功效。

藥物的四氣五味及歸經(jīng)分析結(jié)果顯示,李堪印教授在治療ANFH時甘味藥物使用最多,藥性以溫性為主,歸經(jīng)主要為肝、脾、心三經(jīng)。甘味五行屬土,五臟為脾,能補、能和、能緩,具有補虛、緩急止痛等功效,如黃芪、當歸之類。使用甘味藥物一方面可起到補益氣血的作用,另一方面也可以緩和活血化瘀藥物的峻烈藥性。ANFH患者病程遷延日久,虛瘀夾雜,且臨床主要癥狀以疼痛為主,所以藥物選用多為甘味藥物以補益、止痛。溫性中藥多具溫經(jīng)助陽、活血通絡(luò)、補虛、散寒等功效,可溫通血脈,促進血脈運行,同時兼有補腎助陽的功效,如常用的當歸、延胡索、雞血藤等。在藥物歸經(jīng)方面,以肝經(jīng)藥物最多,脾、腎二經(jīng)藥物次之,反映了李堪印教授治療ANFH多從肝、脾、腎三臟論治,腎主骨生髓,肝主筋藏血,脾為后天之本,通過補益肝脾腎,起到補益氣血,強筋健骨的作用。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出,二項關(guān)聯(lián)、三項關(guān)聯(lián)支持度和置信度較高的分別是當歸—黃芪、當歸—甘草、當歸—甘草—黃芪、黃芪—當歸—延胡索,整體配伍體現(xiàn)出益氣補血與活血化瘀并行。黃芪當歸配伍名曰當歸補血湯,出自李東垣《內(nèi)外傷辨惑論》[24],《醫(yī)方考》[25]云:“當歸……為陰中之陰,故能養(yǎng)血;而黃芪則味甘補氣者也……而曰補血湯者,有形之血不能自生,生于無形之氣故也。”現(xiàn)代研究證明當歸補血湯可以通過調(diào)控OPG/RANKL/RANK、VEGF164/VEGFR2信號,進而改善骨髓水腫、降低骨細胞死亡率、抑制破骨細胞過度活動,抑制血管硬化,促進血管新生的作用[26]。

對高頻藥物進行聚類規(guī)則分析,共得出5個聚類分組,均符合李堪印教授臨床用藥經(jīng)驗。具體如下:C1組,香附、柴胡,本方組藥物功效為疏肝解郁,行氣止痛,李堪印教授常用此兩味藥治療剛確診ANFH或患病已久導(dǎo)致情志抑郁的患者,治病先治人,治人先調(diào)心,二藥合用既能起到增強疏散肝郁之功,又能起到行氣止痛之效。C2組,茯苓、白術(shù)、陳皮、半夏,本方組藥物由半夏白術(shù)湯加減化裁而來,茯苓健脾利濕,白術(shù)健脾益氣,燥濕化痰,陳皮理氣和胃,半夏化痰散結(jié),降逆止嘔,四藥配伍共奏健脾益氣,化痰散結(jié)之效,李堪印教授常用此組藥物治療ANFH患者因活動受限而致脾胃運化失司,不思飲食,肢體倦怠之癥。C3組,沒藥、續(xù)斷、赤芍、延胡索、桃仁,本方組藥物主要功效為活血化瘀止痛,赤芍、沒藥散瘀止痛,延胡索活血止痛,續(xù)斷補肝腎強筋骨,桃仁活血化瘀,李堪印教授常用此組藥物治療因血瘀脈道,脈絡(luò)不通而致髖關(guān)節(jié)疼痛。C4組,黃芪、當歸、甘草、雞血藤,此組藥物以當歸補血湯佐以雞血藤組成,李堪印教授常以此組藥物作為治療ANFH的基礎(chǔ)方,當歸補血湯大補一身氣血搭配善養(yǎng)血通絡(luò)的雞血藤,既可補氣生血、行氣活血又可以養(yǎng)血柔筋。在高頻藥物統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)分析中,當歸補血湯均高頻出現(xiàn),這與李堪印教授對ANFH的治療重視調(diào)補益氣血的特點相符。C5組有鹿角膠、西洋參、三七、牛膝、骨碎補、土鱉蟲。本組藥物主要功效為補益肝腎,活血止痛,益精養(yǎng)血,強筋健骨,李堪印教授常配伍此組藥物治療肝腎虧虛型ANFH。綜上可見,李堪印教授臨床治療ANFH時組方靈活多變,但總以補益氣血,活血化瘀止痛,補腎強骨為主,根據(jù)臨床癥狀靈活多變,佐以疏肝解郁,健脾消食。

本研究通過對李堪印教授臨床治療ANFH處方進行用藥頻次及規(guī)律、高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和系統(tǒng)聚類分析,并結(jié)合其臨床用藥特色進行系統(tǒng)性挖掘,以期將名中醫(yī)李堪印教授的臨床經(jīng)驗進一步傳承、發(fā)揚。