中藥灌腸治療急性胰腺炎用藥規律分析

戴子晴,植俊華,張銀艷,李秀云

(1.湖南中醫藥大學,湖南 長沙 410208;2.重慶市墊江縣中醫院,重慶 墊江 408300)

急性胰腺炎(Acute Pancreatitis,AP)為臨床常見急腹癥之一,是胰酶異常刺激而導致胰腺局部發生炎癥反應的疾病。臨床表現多以急性上腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等為主[1]。中醫尚無明確對應病名,多將其歸屬于“脾心痛”“胃心痛”“胰癉”等范疇[2]。目前針對AP的治療,以抗感染、補液、胃腸減壓、抑制胰酶分泌等為主。多項研究表明,中西醫結合治療AP有明顯優勢[3],常見治療方法有腹部外敷、針灸、中藥灌腸、中藥口服等[4]。本文運用數據挖掘技術總結歸納近5年來中藥灌腸治療急性胰腺炎的相關文獻,總結用藥規律,為臨床遣方用藥提供思路。

1 研究方法

1.1 資料來源及檢索方法

以中國知網(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方數據庫(WANFANG)為檢索源,利用高級搜索的方式,以“急性胰腺炎”“中藥”“灌腸”為主題或關鍵詞進行檢索,檢索2017年1月-2022年4月已發表并可在數據庫查閱的中藥灌腸治療急性胰腺炎的相關文獻,并逐篇閱讀,對文獻進行篩選及整理。

1.2 文獻納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①患者可明確診斷為急性胰腺炎(不論癥狀輕重);②治療方法為中藥灌腸,且有明確的中藥組成及用量、用法,藥物組成>2味;③文獻類型為臨床療效觀察,對照組及觀察組僅有是否灌腸或灌腸用藥不同,所研究的病例數≥10例;④納入的處方具有明確療效。

1.2.2 排除標準 ①不屬于急性胰腺炎診斷的患者;②綜述類文獻、個案報道、動物研究;③處方的中藥組成及劑量、用法不明確,藥物組成≤2味;④觀察組除灌腸外還合并口服類藥物或其他治療手段。

1.3 數據標準化處理

以2020年版《中華人民共和國藥典》[5]《中華本草》[6]及《中藥學》[7]為參考書,對納入研究的中藥進行數據清洗,將中藥名稱、功效、四氣、五味、性味、歸經進行統一,例如“雙花”規范為“金銀花”,“元胡”規范成“延胡索”,“丹皮”規范為“牡丹皮”,“紅藤”規范為“大血藤”,“胡連”規范為“胡黃連”,“炒山藥”規范為麩炒山藥,“焦三仙”改為“焦麥芽、焦山楂、焦神曲”,其中“柳葉臘梅”及“合歡花粉末”在《中華人民共和國藥典》中查詢到,按原名錄入,其性味、歸經按照“梅花”及“合歡花”進行規范。

1.4 統計學方法

根據納入及排除標準,將符合標準的文獻進行整理,將篩選合格的方藥按照編號、藥物名稱、性味歸經、功效錄入Excel,建立數據庫,并進行整理;運用Excel進行藥物頻次、性味歸經、四氣、五味等描述性統計;運用IBM SPSS Statistics 26.0軟件對高頻中藥進行聚類分析;運用SPSS Modeler 18中的Apriori算法對高頻藥物進行關聯規則分析,找出常用藥對。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

從知網、維普、萬方三個數據庫中共搜索的418篇文獻,剔除重復文獻后為235篇,根據文獻納入及排除標準進行逐篇篩選,共篩得合格文獻106篇,去除藥物組方相同的文獻,最終納入有效方劑共76個,共107味藥,累計用藥頻次717次。

2.2 藥物頻次統計分析

在納入的107味藥物中,使用頻次≥6次的藥物共25味。藥物頻次≥40次的按順序分別為大黃、芒硝、柴胡、厚樸、枳實、黃芩。將藥物進行頻次統計,結果見表1。

表1 高頻藥物使用頻次、頻率

2.3 藥物功效分類情況

以《中藥學》及《中華人民共和國藥典》為參考書,結合手動檢索,將納入的107味中藥進行藥物功效分類,共計分為15類。藥物使用頻率較高的分別為清熱藥、瀉下藥、活血化瘀藥、補虛藥、理氣藥。其中,清熱類藥物使用頻次最高,為152次,占比21.20%;其次為瀉下藥,占比18.55%;第三為活血化瘀藥,占比12.97%。將所有藥物按照功效、類別進行頻次統計,所得結果見表2。

表2 中藥功效分布頻次、頻率

2.4 藥物四氣、五味、性味、歸經分析

將納入統計的76個方劑,107味中藥進行四氣、五味及性味、歸經統計,并在Excel中制作雷達圖。其中四氣使用頻率最高的為寒性藥物,共計256次,其次為微寒類藥,共計209次,見圖1;五味使用頻率最高的為苦味藥,共計584次,其次為辛味藥,共計252次,見圖2;中藥歸經中頻率最高的為脾經,共計422次;其次為胃經,共計376次;第三為肝經,共計368次,第四為大腸經,共計302次,見圖3。

圖1 中藥四氣

圖2 中藥五味

圖3 中藥歸經

2.5 藥物關聯規則分析

運用SPSS Modeler 18軟件,采取Apriori算法對中藥數據進行關聯規則分析并制作網絡圖,從而挖掘出高頻使用藥物間的關聯性。設置最低條件支持度為10%,最小規則置信度為80%,最大前項為2,計算得出支持度最高的藥對為大黃-芒硝,支持度為71.79%,關聯性較強的藥對還有大黃-柴胡、大黃-厚樸、厚樸-枳實、大黃-枳實、厚樸-枳實-大黃等,具體結果見表3。在網絡圖中兩味中藥間的連線越粗,說明藥物間關聯性越強,配伍運用最為廣泛,具體見圖4所示。

表3 高頻藥物關聯規則分析結果

圖4 藥物組成網絡

2.6 藥物聚類分析

運用IBM SPSS Statistics 26.0軟件對頻次≥6的25味中藥進行聚類分析,聚類分析結果展示如圖5,將Y軸參考線位置設置為23.5可將25味高頻藥物分為三大類,第一類為:連翹、金銀花、梔子、紅花、當歸、丹參、赤芍;第二類為:桃仁、牡丹皮、甘草、蒲公英、半夏;第三類為:厚樸、枳實、大黃、黃芪、川芎、炙甘草、柴胡、白芍、黃芩、延胡索、木香、芒硝、黃連。

圖5 高頻中藥聚類分析

3 討論

中醫學雖無胰腺炎病名的明確記載,但古籍中早有胰腺解剖、形態、功能等相關描述?！侗静菥V目》中提出:“生兩腎中間,似脂非脂,似肉非肉,乃人物之命門……亦作胰”;《醫學衷中參西錄》云:“西人謂中醫不知胰,不知古人不名胰,而名散膏?！崩顣r珍將命門又稱作胰,而張錫純則認為現代的胰即為古人認為的散膏。《難經正義》曰:“胰,附脾之物……中有液管一條……能消化食物……或名之甜肉云”,也對胰腺解剖形態作了描述[8]。胰腺炎發作會有明顯上腹部疼痛、腹脹、嘔吐、惡心、甚至出現黃疸、寒戰、高熱等癥狀,根據臨床表現,與中醫的“脾心痛”“胃心痛” “胃脘痛”“胰癉”等相似。《素問·厥論》有云:“腹脹胸滿,心尤痛甚,胃心痛也……痛如錐針其心,心痛甚者,脾心痛也。”[9]本病多因濕熱、瘀血、結石、蟲積、飲食不節、素體肥胖等導致臟腑氣機紊亂,脾胃升降失司,氣機不利,難以運化,從而內生濕熱,阻滯中焦[10]?！傲酝橛?不通則痛”,故中醫以“通法”為基本治則。通里攻下、清熱解毒、消腫除濕,并輔以疏肝理氣之法,可使全身氣血津液運行通暢,達到整體治療效果[11]。因急性胰腺炎患者多有惡心、嘔吐、腹脹、腹痛等癥狀,無法耐受口服中藥,故中醫多以外治法為主。其中中藥灌腸為最常見手段之一。將中藥濃縮為湯劑直接滴入直腸內,可有效避免口服中藥引起的不良反應。且直腸位置低,吸收力強,藥物更易滲透腸壁,吸收入血,藥物利用度更高[12]。本研究基于數據挖掘技術,從用藥頻次、四氣五味歸經、關聯規則以及藥物聚類分析等對中藥保留灌腸治療AP進行用藥規律分析,為臨床用藥提供思路。

根據藥物頻次分布可知,高頻藥物有大黃、芒硝、柴胡、厚樸、枳實、黃芩等。有形之邪積滯,郁阻腸腑,則生腹痛,故需蕩滌腸胃,消積化滯,腑氣得通則痛盡散也?！秱摗分型ǔＲ浴跋路ā眮硗ㄐ褂行沃?其中以大承氣湯最為常用,“腹滿痛者,急下之,宜大承氣湯”,而急性胰腺炎以“痞滿燥實”為主要臨床表現,需通腑泄濁,這也與《傷寒論》所言相契合,故臨床多以大承氣湯為基礎方治療急性胰腺炎。高頻藥物中,大黃苦寒,有攻積滯、解熱毒、退黃疸的功效。其主要成分是大黃素、大黃酸、番瀉苷等,可刺激腸道蠕動、減輕胃腸壓力,松弛Oddi括約肌,緩解胰管內壓力[13]。黃芩清熱燥濕,瀉火解毒,主要成分大黃素、黃芩素,可有效控制胰腺炎的全身炎癥反應[14]。柴胡歸肝、膽經,善清肝膽實熱,疏肝解郁[15]。大黃、黃芩、柴胡三者合用,可增強行氣通腑,清熱解毒之效,對緩解急性胰腺炎腹部脹滿疼痛有顯著療效。芒硝可瀉下通便、潤燥軟堅,化學成分中含有水硫酸鈉,可以吸附炎性物質及水分,促進胰液的吸收,減輕水腫[16]。厚樸行氣消痞、燥濕止痛;枳實破氣消積,瀉下通便,兩藥合用,可促進消化,促進胃腸蠕動[17]。高頻用藥多苦寒,有清熱瀉下之功,也表明急性胰腺炎的主要治療方法是以“通”為用,以“下”為要。

從功效方面來看,使用頻次大于100的為清熱藥及瀉下藥。急性胰腺炎是由飲食不節、外感六淫、膽石蛔積等多種因素引起的胃腸功能障礙,臨床表現可概括為熱、陽、實、里,故以清熱解毒、通里攻下、活血化瘀為主要治則,這與本研究數據分析結果相一致[18]。《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證篇》有云:“五臟元真通暢,人即安和?！绷酝橛?不通則痛,瘀血阻于機體,經絡不通,氣機不暢,則生腹痛,臨床治療AP除清熱解毒外,散瘀血也尤為重要,瘀去則熱清,瘀血通散則疼痛消退[19]。

從藥物四氣、五味來看,以寒性藥物為主,“治熱以寒,溫以行之”,胰腺炎以炎癥反應為主,一派熱象,需清熱解毒。五味以苦味、辛味為主,苦能泄、能燥、能堅,具有燥濕、通泄的作用,清熱藥、瀉下藥多為苦味,活血藥、行氣藥多為辛味,辛能散、能行。從臟腑歸經看,藥物歸經多以脾經、胃經、肝經、大腸經為主。急性胰腺炎病位在脾,與肝、膽、胃密切相關,故藥物入脾經最為多見。脾主升、主運化,脾氣虛弱,氣機不調,疏泄失司,易生腹脹。胃主降、胃不和則胃脘悶脹。脾胃為水谷之海,氣血生化之源,水谷不化,積于胃腸,則大便秘結。大腸傳化糟粕,與脾胃密切相連;肝主疏泄,肝郁氣滯影響脾胃的升降功能,易出現腹痛、腹脹、便秘等胃腸道癥狀[20]。故治療AP需以通里攻下為主,同時顧護脾胃。

關聯規則結果顯示,關聯度較高的藥對依次是大黃-芒硝、大黃-柴胡、大黃-厚樸、厚樸-枳實、大黃-枳實等。其中大黃-芒硝支持度最高,大黃苦寒,有瀉下攻積、清熱解毒之效;芒硝瀉下通便,潤燥軟堅,兩者合用,可增強解毒散結、瀉下通便之功。大黃、枳實、厚樸、芒硝均為大承氣湯方藥,有峻下熱結的功效,表明AP多選用清熱藥、瀉下藥。

根據聚類分析結果,可將高頻藥物分為三大類,第一類以清熱藥、活血化瘀藥為主,金銀花、連翹清熱解毒、疏散風熱,梔子涼血解毒、消腫止痛;紅花、丹參活血化瘀,赤芍清熱涼血的同時可以散瘀止痛,當歸補血活血。諸藥相配伍,有清熱、消腫散瘀之功。第二類由桃仁、牡丹皮、蒲公英、半夏、甘草組成,主要功效為清熱消腫、散結止痛。第三類藥核心組方為大承氣湯和大柴胡湯加減,大承氣湯方中大黃、芒硝通便力強,可通里瀉下、潤燥滑腸,保護腸道屏障,促進胃腸蠕動,緩解胃腸道壓力[21]。厚樸、枳實行氣消痞,諸藥合用使通下疏散之效更強。柴胡、大黃、黃芩、白芍為大柴胡湯方,以柴胡為君,疏散退熱,疏肝解郁,且其含槲皮素成分,可抗菌消炎,緩解腸麻痹,促進腸管蠕動,對降低胰腺炎病理評分有良好效果[22]。配合芍藥、黃芩、黃連等藥增強清熱化瘀之功,川芎、延胡索活血行氣止痛。而臨床研究表明,大承氣湯與大柴胡湯合用可緩解胃腸道癥狀,保護腸黏膜功能,有效緩解急性胰腺炎患者的痛苦[23]。這也表明AP以實證多見,濕熱、瘀血、氣滯之象較多,與AP發病機制相吻合,故臨床上多清熱化瘀、通腑瀉下、行氣消滯。

綜上,本研究從數據挖掘角度出發,對臨床中藥灌腸治療急性胰腺炎的藥物組方進行深入研究,探索處方配伍、用藥規律,為臨床合理用藥提供一定依據,需后續進一步結合臨床實踐進行評價。