獨(dú)活寄生湯干預(yù)中老年膝骨關(guān)節(jié)炎效果Meta分析

肖 可,王 攀,岳 鵬,唐成劍,周長征*

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南 長沙 410007;2.湖南中醫(yī)藥大學(xué),湖南 長沙 410208)

膝骨關(guān)節(jié)炎(Knee osteoarthritis,KOA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨變性和關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)炎疾病,在中老年人群中最為常見,是導(dǎo)致中老年人疼痛及致殘的主要疾病之一[1,2]。據(jù)流行病學(xué)顯示,膝骨關(guān)節(jié)炎患者約占國內(nèi)總?cè)藬?shù)的10%,并且在60歲以上的年齡組中,膝骨關(guān)節(jié)炎患病率高達(dá)42.8%[3]。膝骨關(guān)節(jié)炎主要臨床表現(xiàn)有關(guān)節(jié)疼痛、腫脹以及活動(dòng)障礙,晚期還可伴隨畸形癥狀,該病對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的困擾[4]。由于膝骨關(guān)節(jié)炎持續(xù)性發(fā)作,并且發(fā)病機(jī)制尚不確定,故在臨床上治療該病時(shí)會(huì)存在明顯阻礙。隨著疾病進(jìn)一步發(fā)展,將對(duì)患者身體和心理造成巨大的影響,同時(shí)也會(huì)給患者的家庭帶來一定經(jīng)濟(jì)損失[5]。目前臨床治療方案分為手術(shù)療法和非手術(shù)療法,手術(shù)療法包括膝關(guān)節(jié)鏡等手術(shù)治療,非手術(shù)療法以抗炎止痛癥狀治療為主,但是膝骨關(guān)節(jié)炎患者多為中老年人,且中老年人身體機(jī)能虛弱,采取手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)極高。在藥物治療方面,特別是非甾體類及昔布類消炎止痛藥,雖短期療效可觀,但存在腹痛腹瀉、惡心嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)[6]。現(xiàn)有研究[7-17]肯定了獨(dú)活寄生湯干預(yù)中老年膝骨關(guān)節(jié)炎的治療優(yōu)勢,但尚無系統(tǒng)評(píng)價(jià)獨(dú)活寄生湯干預(yù)中老年膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性。所以筆者對(duì)獨(dú)活寄生湯干預(yù)中老年膝骨關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized controlled trial,RCT)進(jìn)行Meta分析,為臨床診治提供強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索中、外文數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng)CNKI、萬方、維普、Pubmed、Embase、Cochrane Library)以及手動(dòng)檢索相關(guān)期刊文獻(xiàn)中有關(guān)獨(dú)活寄生湯干預(yù)中老年膝骨關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。檢索時(shí)間為自建庫至2022年1月,中文數(shù)據(jù)庫檢索以“獨(dú)活寄生湯”“膝骨關(guān)節(jié)炎”“中老年人”“膝關(guān)節(jié)退變性變”“膝骨關(guān)節(jié)病”等檢索詞以不同的組合方式進(jìn)行檢索。外文數(shù)據(jù)庫檢索以其主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索,主題詞有“Knee Osteoarthritis”“Duhuo Jisheng Decoction”;自由詞有“Knee Osteoarthritides”“Osteoarthritis of knee”“Osteoarthritis of the knee”等,然后通過連接詞建立邏輯檢索式。手動(dòng)檢索《中華骨科雜志》《中華創(chuàng)傷雜志》《國際骨科學(xué)雜志》和骨科學(xué)術(shù)年會(huì)及其會(huì)議文獻(xiàn),從而挑選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究的對(duì)象(Participants,P):經(jīng)研究對(duì)象的臨床表現(xiàn)可以確診為膝骨關(guān)節(jié)炎患者,且為中老年患者>40歲;②干預(yù)措施(Intervenions,I):隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,試驗(yàn)組以獨(dú)活寄生湯為主治療;③對(duì)照措施(Controls,C):對(duì)照組以非類固醇類抗炎藥,軟骨保護(hù)劑,以及關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物和常規(guī)治療方法;④結(jié)局指標(biāo)(Outcomes,O):臨床總有效率為主要評(píng)價(jià)指標(biāo),其次評(píng)價(jià)指標(biāo)有VAS評(píng)分、IL-6、TNF-α以及不良反應(yīng);⑤研究類型(Studies,S):選擇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①臨床不能確診膝骨關(guān)節(jié)炎的中老年患者;②患有心血管疾病及惡性腫瘤的患者;③依從性差的患者;④嚴(yán)重藥物過敏患者;⑤非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);⑥文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完全或者數(shù)據(jù)存在明顯缺陷者。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名獨(dú)立的研究人員根據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏移評(píng)估工具分別評(píng)估納入其研究質(zhì)量。如果存在爭論,便與第三名研究人員討論一致后解決。評(píng)價(jià)條目包括:①隨機(jī)序列的方法;②分配隱藏;③盲法;④數(shù)據(jù)的完整性;⑤選擇性報(bào)道;⑥其他偏倚。對(duì)以上6條指標(biāo)分別用“低度風(fēng)險(xiǎn)偏倚”“不確定風(fēng)險(xiǎn)偏倚”“高度風(fēng)險(xiǎn)偏倚”進(jìn)行判斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Revman 5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,二分類變量采用比值比(OR),連續(xù)型變量則采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)或均數(shù)差(MD),均以95%置信區(qū)間(95%CI)表示。卡方χ2檢驗(yàn)(α=0.1)配合I2值判斷納入數(shù)據(jù)的異質(zhì)性。當(dāng)P>0.05、I2<50%則采用固定效應(yīng)模型,當(dāng)P≤0.05、I2≥50%,表示有較大的異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。納入Meta分析研究≥10篇,使用Revman 5.4軟件繪制漏斗圖分析其納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚大小。

2 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初篩共檢索出1 291篇文獻(xiàn)(中文1 288篇,英文3篇),終篩選入11篇文獻(xiàn)[7-17],都為中文期刊文獻(xiàn),均存在高度風(fēng)險(xiǎn)偏倚。具體文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征

11項(xiàng)研究[7-17]中共有1 057例患者。試驗(yàn)組有529例,對(duì)照組有528例。平均年齡為55.2～67.2歲。對(duì)照組的處理包括非甾體抗炎藥7篇[8-9,12,14-17],軟骨保護(hù)劑1篇[11],關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥1篇[13]以及常規(guī)用藥治療2篇[7,11]。療程時(shí)間為2～12周。所有的研究中有9項(xiàng)研究[7-12,15-17]提及治療總有效率,有9項(xiàng)研究[7-10,12-14,16-17]提及白細(xì)胞介素6(IL-6),有8項(xiàng)研究[7,10,12-17]提及腫瘤壞死因子(TNF-α),有3項(xiàng)研究[8-9,11]提及不良反應(yīng),有5項(xiàng)研究[7-9,11,14]提及視覺模擬評(píng)分法(VAS)。每項(xiàng)研究均比較兩組年齡、性別比例無顯著差異,見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

表1 文獻(xiàn)基本特征

(續(xù)表1)

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

總共所納入的11篇文獻(xiàn)中有3篇文獻(xiàn)[9,14-15]未提及隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體方法,6篇文獻(xiàn)[7-8,11-12,16-17]使用的是隨機(jī)數(shù)字表分配,1篇文獻(xiàn)[10]使用的是治療方法不同分配,1篇文獻(xiàn)[13]使用投硬幣的方法分配,由于中藥劑型及服用方法,對(duì)其研究者和受試者無法限制盲法。詳細(xì)情況見圖2。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

3 結(jié)局指標(biāo)結(jié)果

3.1 臨床療效總有效率

納入的11篇研究中有9篇研究[7-12,15-17]提及總有效率,整合數(shù)據(jù)后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.77,I2=0),表明9項(xiàng)研究有同質(zhì)性,則采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明試驗(yàn)組在提升總有效率方面臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.66,95%CI(3.02 7.22),Z=6.92,P<0.000 01]。見圖3。

3.2 VAS評(píng)分

總共納入的文獻(xiàn)中有5篇文獻(xiàn)[7-9,11,14]報(bào)告了VAS評(píng)分,整合數(shù)據(jù)后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.000 01,I2=94%),則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如圖所示,MD=-1.43,95%CI(-1.98 -0.88),Z=5.11。結(jié)果表明試驗(yàn)組緩解疼痛方面優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

圖3 臨床療效的總有效率

圖4 治療后VAS評(píng)分影響

3.3 腫瘤壞死因子

總共納入的文獻(xiàn)中有8篇文獻(xiàn)[7,11-17]報(bào)告了腫瘤壞死因子(TNF-α),數(shù)據(jù)整合后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.000 01,I2=96%),表明具有異質(zhì)性,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明試驗(yàn)組降低腫瘤壞死因子(TNF-α)方面明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2.55,95%CI(-3.53,-1.57),Z=5.10,P<0.000 01]。見圖5。

圖5 治療后TNF-α影響

3.4 白細(xì)胞介素6

總共納入的文獻(xiàn)中有9篇文獻(xiàn)[7-10,12-14,16-17]報(bào)告了白細(xì)胞介素6(IL-6),數(shù)據(jù)整合后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.000 01,I2=95%),表明其具有異質(zhì)性,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明試驗(yàn)組降低白細(xì)胞介素6(IL-6)方面明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.49,95%CI(-2.16,-0.83),Z=4.40,P<0.000 1]。見圖6。

圖6 治療后IL-6影響

3.5 不良反應(yīng)

總共納入的文獻(xiàn)中有3篇文獻(xiàn)[8-9,11]報(bào)道不良反應(yīng)。獨(dú)活寄生湯干預(yù)中老年膝骨關(guān)節(jié)炎的不良反應(yīng)主要有腹痛腹瀉、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng),但發(fā)生率都極低。肖強(qiáng)[11]用獨(dú)活寄生湯干預(yù)中老年膝骨關(guān)節(jié)炎出現(xiàn)1例皮疹(1.9%)。塞來昔布干預(yù)膝骨關(guān)節(jié)炎出現(xiàn)2例皮疹(3.6%)。3篇研究數(shù)據(jù)整合后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.09,I2=59%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如圖所示[OR=0.37,95%CI(0.10 1.38),Z=1.48,P=0.14],表明試驗(yàn)組與對(duì)照組在減少不良反應(yīng)方面無顯著差異。見圖7。

圖7 治療不良反應(yīng)

3.6 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析

將結(jié)局指標(biāo)療效的總有效率,VAS評(píng)分,以及白細(xì)胞介素6(IL-6),腫瘤壞死因子(TNF-α)的4組結(jié)果進(jìn)行敏感性分析,按照順序逐篇排除后,森林圖方向及分析結(jié)果均未見逆轉(zhuǎn)。可見本次的研究結(jié)果比較穩(wěn)定。發(fā)表偏倚評(píng)估漏斗圖是以試驗(yàn)組與對(duì)照組的總有效率指標(biāo)經(jīng)Revman 5.4軟件自動(dòng)生成,如圖所示,漏斗圖兩邊不對(duì)稱,這表明納入結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能性大,存在發(fā)表偏倚。見圖8。

圖8 發(fā)表偏倚

4 討論

中醫(yī)學(xué)對(duì)KOA的診治歷史悠久,經(jīng)驗(yàn)豐富。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,膝骨關(guān)節(jié)炎屬“膝痹病”范疇,乃風(fēng)寒濕邪侵襲,肝腎虧虛所致。《諸病源候倫》云:“夫風(fēng)寒濕三氣合為痹。病在于陰,其人苦筋骨痿枯,身體疼痛,此為痹病之病”,故在治療方針上應(yīng)予以祛風(fēng)濕、補(bǔ)肝腎、行氣血等治療手段為主[18]。獨(dú)活寄生湯作為中醫(yī)骨傷科治療膝骨關(guān)節(jié)炎的經(jīng)典名方,源于唐代孫思邈所著《備急千金要方》,方中獨(dú)活為君藥,為辛苦微溫之品,具有祛風(fēng)除濕、散寒通弊之功。秦艽、肉桂、防風(fēng)、細(xì)辛共為臣藥,秦艽祛風(fēng)濕,舒利關(guān)節(jié),肉桂溫通經(jīng)脈,防風(fēng)解風(fēng)寒濕邪,細(xì)辛散寒止弊痛;佐以桑寄生、牛膝、杜仲補(bǔ)肝腎而強(qiáng)筋骨;當(dāng)歸、熟地滋陰養(yǎng)血,白芍、川芎補(bǔ)血活血,黨參、茯苓、甘草健脾益氣,諸藥合用共奏祛風(fēng)散寒除濕、行氣補(bǔ)血活血、滋補(bǔ)肝腎之功[19]。現(xiàn)代藥理研究證實(shí),獨(dú)活寄生湯能發(fā)揮抗炎止痛,改善局部微循環(huán)和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,從而改善膝關(guān)節(jié)功能活動(dòng)[20]。

文章系統(tǒng)比較用獨(dú)活寄生湯干預(yù)與單純使用非類固醇抗炎藥或單純使用軟骨保護(hù)劑(硫酸氨基葡萄糖類)或單純使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物(玻璃酸鈉類)或單純常規(guī)西藥治療中老年膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性。結(jié)果表明用獨(dú)活寄生湯干預(yù)可以明顯改善膝關(guān)節(jié)功能活動(dòng),并且與單純的藥物治療相比較,該法在提升臨床療效方面更有優(yōu)勢。

獨(dú)活寄生湯干預(yù)中老年膝骨關(guān)節(jié)炎之所以能取得更好臨床效果,主要是與獨(dú)活寄生湯干預(yù)作用機(jī)制有關(guān),有研究數(shù)據(jù)[21]表明獨(dú)活寄生湯的作用機(jī)制是降低關(guān)節(jié)液中白細(xì)胞介素(IL-6)以及腫瘤壞死因子(TNF-α)等炎癥因子的含量。TNF-α是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子,具有生物活性[22],是產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵。具體產(chǎn)生作用機(jī)理對(duì)軟骨細(xì)胞的生成有抑制作用,會(huì)加速對(duì)軟骨細(xì)胞進(jìn)行凋亡,從而使軟骨細(xì)胞構(gòu)成的關(guān)節(jié)發(fā)生退行性變[23]。而IL-6主要是由Th2淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子,亦是使得軟骨破壞的重要因子[24]。具體產(chǎn)生作用機(jī)理是軟骨細(xì)胞發(fā)生自身免疫反應(yīng),從而關(guān)節(jié)發(fā)生自行性破壞,最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)發(fā)生退行性變[25]。研究表明獨(dú)活寄生湯干預(yù)中老年膝骨關(guān)節(jié)炎可以明顯降低關(guān)節(jié)液中TNF-α、IL-6等炎癥因子的含量,減少炎癥因子對(duì)關(guān)節(jié)軟骨破壞,從而緩解病情發(fā)展[26]。

本篇Meta分析局限性如下:一是所納入的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量一般且數(shù)量不多,在隨機(jī)、分配隱藏以及方法設(shè)計(jì)方面有所欠缺。這些不恰當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)方法最終導(dǎo)致偏倚,從而導(dǎo)致可信度不高;二是納入的研究缺少隨訪,難以去評(píng)估其長期療效。所以希望有更多獨(dú)活寄生湯干預(yù)中老年膝骨關(guān)節(jié)炎效果的高質(zhì)量的研究,為臨床決策提供循證依據(jù)。