中藥多糖免疫調節作用機制研究進展

賴夢亭，肖 平，方悅悅，麥麥提敏·麥提薩伍爾，宿樹蘭，段金廒

中藥多糖免疫調節作用機制研究進展

賴夢亭，肖 平*，方悅悅，麥麥提敏·麥提薩伍爾，宿樹蘭*，段金廒

南京中醫藥大學 江蘇省中藥資源產業化過程協同創新中心/中藥資源產業化與方劑創新藥物國家地方聯合工程研究中心/江蘇省方劑高技術研究重點實驗室，江蘇 南京 210023

中藥多糖因在免疫調節方面作用明確，近年來受到國內外醫藥從業者廣泛關注，但是中藥多糖的研究尚處在起步階段，缺乏權威的結構表征方法、多方位的免疫調節機制探究途徑。通過對近年來中藥多糖對免疫器官、免疫細胞的免疫調節作用，多糖受體的研究進展及中藥多糖在調節腸道菌群方面的潛能進行綜述，為中藥多糖在免疫調節方面的深入研究和進一步開發與利用提供思路。

中藥多糖；免疫調節機制；免疫細胞；信號通路；多糖受體；腸道菌群

多糖與蛋白質、核苷酸被稱作是維持生命活動的3大物質，在機體各項生命活動中具有重要作用，且具有多種藥理活性[1-2]。中藥多糖在免疫調節方面作用明確，被稱為天然的免疫調節劑。大量研究表明，中藥多糖對免疫系統的調節作用包括促進免疫器官及免疫細胞生長、激活免疫細胞、促進免疫因子的釋放[3-4]。Tang等[5]研究發現微生物群可通過酵解多糖促進有益菌乳酸菌和雙歧桿菌，產生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），進而使機體發揮免疫調節作用。中藥多糖免疫調節作用是多方協同作用的結果，其協同機制亟待闡明。本文通過對近年來中藥多糖對免疫器官、免疫細胞的免疫調節作用，多糖受體的研究進展及中藥多糖在調節腸道菌群方面的潛能進行綜述，為中藥多糖的免疫調節機制的深入研究和開發利用提供依據。

1 中藥多糖對免疫系統的調節作用

中藥多糖可以直接促進免疫器官和免疫細胞的生長，并通過與免疫細胞表面的受體結合，激活多種信號通路，調節機體促炎因子、抗炎因子和趨化因子水平，進而調節免疫系統[6]。李鳳嬌等[7]發現大棗多糖可通過誘導淋巴細胞增殖、升高白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、IL-6、IL-10、IL-12表達，提高機體免疫功能。汪艷群[8]發現五味子多糖可刺激淋巴細胞增殖，促進淋巴細胞分泌γ-干擾素、IL-4和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）分泌，促進B淋巴細胞分泌非特異性的免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）和IgG。Chen等[9]發現羊棲菜多糖可通過核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路升高小鼠腹腔巨噬細胞中、、、一氧化氮等mRNA表達，進而發揮免疫調節作用。Li等[10]發現霍山石斛多糖通過巨噬細胞膜表面的Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）激活NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路，進而激活巨噬細胞。

1.1 對免疫器官的調節作用

免疫器官分為中樞和外周免疫器官，中樞免疫器官包括胸腺和骨髓，是免疫細胞分裂、分化和成熟的場所，外周免疫器官包括淋巴和脾臟，是成熟T細胞和B細胞的定居場所。因此，免疫器官臟器指數可以反映機體免疫功能的強弱。劉洋等[11]發現從靈芝菌托、菌柄和菌蓋中提取的多糖均能提高環磷酰胺免疫抑制小鼠的免疫器官指數，增強B淋巴細胞增殖、脾自然殺傷細胞（natural killer，NK）活性，增加細胞因子IL-2、IL-6、TNF-α及IgG釋放。銀慧慧等[12]發現桃金娘果多糖可顯著提高小鼠胸腺和脾臟指數，促進免疫器官生長，血常規結果表明桃金娘果多糖能夠升高血中紅細胞、白細胞、吞噬細胞水平。Ayeka等[13]發現甘草多糖可提高CT26荷瘤BALB/c小鼠的脾/胸腺指數，激活CD4+和CD8+免疫細胞群，增加T淋巴細胞數量，增加IL-2、IL-6、IL-7水平，降低TNF-α的水平。劉文立等[14]發現白及多糖能升高CT26荷瘤小鼠脾臟和胸腺指數，從而增強機體免疫功能，發揮抗腫瘤作用。Li等[15]通過比較硒化前后百合多糖免疫調節活性，發現硒化后多糖活性升高，但硒化前后百合多糖均能提高小鼠免疫器官指數、升高血清γ-干擾素、IL-6、IgG和IgM表達、促進淋巴細胞增殖。Liu等[16]通過研究猴頭菌多糖對番鴨呼腸孤病毒（muscovy duck reovirus，MDRV）感染雛鴨免疫力的影響，發現猴頭菇多糖可改善感染雛鴨早期法氏囊、肝、脾、胸腺臟器指數下調情況，蘇木素-伊紅染色結果表明猴頭菇多糖可以減輕MDRV對雛鴨免疫器官的損傷，DNA斷裂的原位末端標記法和死亡因子配體檢測發現猴頭菇多糖可以抑制MDRV感染后期免疫器官淋巴細胞凋亡。

1.2 對免疫細胞的調節作用

1.2.1 對淋巴細胞的調節作用 中藥多糖一方面可以直接激活淋巴細胞發揮免疫調節作用，另一方面可以刺激淋巴細胞分泌細胞因子，調控相關基因表達，從而實現免疫調節。銀杏多糖可通過減少小鼠G0/G1期細胞阻滯、促進DNA合成，從而促進淋巴細胞增殖[17]。黨參多糖可通過下調小鼠T細胞CD8+水平，提高T淋巴細胞CD4+/CD8+的值，維持T淋巴細胞平衡，抵抗氫化可的松干擾的作用[18]。黃精多糖通過促進環磷酰胺誘導的免疫抑制雛雞外周淋巴細胞進入S期和G2/M期，減少細胞凋亡，上調、和γ-干擾素的基因表達，促進外周血T淋巴細胞的增殖[19]。東方栓菌多糖可通過增強昆明小鼠基因的轉錄而增強NK細胞活化，促使其分泌IL-2、TNF-α，進而增強免疫[20]。Zou等[21]用果膠酶將黨參多糖水解為含有半乳糖醛酸端基的片段，該特征片段可以增加小鼠脾指數，升高血清中IL-6、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、TNF-α、IgA含量和CD4+/CD8+水平，具有更好的免疫調節活性。

1.2.2 對巨噬細胞的調節作用 中藥多糖可以提高巨噬細胞的吞噬能力，增強巨噬細胞增殖，刺激巨噬細胞分泌與免疫相關的細胞因子，增強機體的免疫防御能力[21]。Zhang等[22]從紅參中提取得到一種由77.85%葡萄糖組成，主鏈為1,4-α-糖苷鍵，支鏈為1,4,6-α-糖苷鍵的紅參多糖組分可顯著提高巨噬細胞存活率和吞噬功能，促進一氧化氮釋放，增加IL-6、IL-12和TNF-α的表達，表明多糖對巨噬細胞及相關因子的調節作用可能與葡萄糖和α糖苷鍵有關。煙曲霉菌是一種能夠進入人體并能夠釋放多種蛋白酶而損害機體的致病菌，可誘發炎癥，紀曉月等[23]發現白及多糖可顯著降低煙曲霉菌共孵育巨噬細胞內的模式識別受體凝集素樣低密度脂蛋白受體-1（lectin-like low density lipoprotein receptor-1，）及、和的mRNA表達，改善巨噬細胞炎癥現象，單核細胞起源于骨髓造血干細胞，當機體受外界感染引發炎癥時，單核細胞進入組織器官的炎癥部位可以進一步分化為巨噬細胞，參與機體免疫。Minato等[24]發現桔梗多糖可以促進單核細胞向具有增強抗炎特性的巨噬細胞亞型分化。對人白血病單核THP-1細胞分化后的巨噬細胞亞型給予脂多糖和γ-干擾素誘導炎癥，發現桔梗多糖可抑制脂多糖和γ-干擾素刺激的巨噬細胞分泌TNF-α和IL-6、促進IL-10分泌，減輕炎癥。Park等[25]發現巖藻多糖可以抑制脂多糖誘導的小鼠單核巨噬細胞白血病RAW264.7細胞誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）蛋白的表達，抑制IL-1β、IL-13、TNF-α、IL-6、γ-干擾素表達。

1.2.3 對樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）的調節作用 DCs可以通過3種途徑增強免疫系統功能：上調細胞因子的表達；將抗原肽呈遞給位于淋巴和脾臟的T細胞；分泌炎癥因子，誘導T細胞分化為輔助性T細胞（T helper cells，Th）和細胞毒性T細胞，被DCs刺激的T細胞進一步發揮免疫功能[26]。陳艷平等[27]發現枸杞多糖可以刺激DCs釋放一氧化氮，增加IL-6、IL-10、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemo-attractant protein-1，MCP-1）、γ-干擾素和TNF-α含量，促進DCs表面分子CD11c、主要組織相容性復合體II（major histocompatibility complex II，MHCII）、CD80和CD86表達，促進DCs成熟。董曉筱等[28]研究發現枸杞多糖、云芝多糖、靈芝多糖、香菇多糖、黃芪多糖均可上調小鼠髓源性DCs表面的CD80、CD86和MHCII分子表達，促進小鼠髓源性DCs釋放IL-6、IL-12、p40和TNF-α。Feng等[29]發現肉蓯蓉多糖可促進DCs成熟，促進CD4+、IL-6、IL-10、γ-干擾素、TNF-α等細胞因子，且與TLR4受體相關的NF-κB途徑有關。

目前，檢測免疫器官臟器指數、細胞因子和免疫球蛋白水平已成為評價中藥多糖免疫調節作用的常用手段。但是眾多證據表明中藥多糖可通過多途徑、多環節、多靶點共同發揮免疫調節作用。中藥多糖可以通過多種受體及其下游信號通路促進免疫器官和免疫細胞的生長，調節機體促炎因子、抗炎因子和趨化因子水平，調節血清中免疫球蛋白水平，見表1。因此在研究過程中，還需要結合分子生物學、免疫熒光技術、蛋白質組學等技術從受體和免疫信號通路深入研究其作用機制。

表1 多糖對免疫器官及免疫細胞的作用

續表1

多糖模型劑量作用機制文獻 銀杏多糖正常BALB/c小鼠淋巴細胞25～400 μg·mL?1增加小鼠脾淋巴細胞增殖，減少G0/G1期細胞的阻滯、促進DNA合成，維持γ-干擾素/IL-4（Th1/Th2）動態平衡17 黨參多糖氫化可的松誘導雄性BALB/c小鼠炎癥模型100～500 mg·kg?1下調小鼠T細胞CD8+水平，提高T淋巴細胞CD4+/CD8+值，維持T淋巴細胞平衡，抵抗氫化可的松的干擾作用18 黃精多糖環磷酰胺誘導雞免疫抑制模型飼料添加（800 mg·kg?1）促進免疫器官的細胞進入S期和G2/M期，抑制法氏囊、胸腺和脾的細胞凋亡19 東方栓菌多糖正常昆明小鼠80 mg·kg?1增強腹腔巨噬細胞一氧化氮釋放、增強脾NK細胞和T細胞活性，升高血清IL-2、TNF-α、IgA、IgG和IgM水平，回調超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等抗氧化相關酶水平20 黨參多糖雌性C3H/HeJ小鼠100 mg·kg?1升高脾臟指數、升高血清TGF-β、TNF-α、IL-6、IgA含量和CD4+/CD8+ T淋巴細胞值21 紅參多糖RAW264.7細胞100～400 μg·mL?1提高巨噬細胞存活率和巨噬細胞吞噬功能，促進一氧化氮釋放，增強IL-6、IL-12和TNF-α的表達22 白及多糖煙曲霉菌感染的RAW264.7細胞64～128 g·L?1降低煙曲霉菌刺激引起的巨噬細胞模式識別受體LOX-1和下游炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α mRNA表達23 香菇多糖脂多糖＋γ-干擾素誘導的THP-1細胞模型0.1～1 μg·mL?1抑制THP-1細胞TNF-α、IL-6、IL-10的分泌，減輕單核細胞向巨噬細胞分化時的炎癥現象24 巖藻多糖脂多糖誘導的RAW264.7細胞炎癥模型4～32μg·mL?1抑制脂多糖誘導的RAW264.7細胞iNOS和COX-2蛋白的表達，抑制IL-1β、IL-13、TNF-α、IL-6、γ-干擾素表達25 枸杞多糖正常C57BL/6小骨髓源DCs25～200 μg·mL?1增加一氧化氮、IL-6、IL-10、MCP-1、γ-干擾素和TNF-α含量，促進DCs表面分子CD11c、MHC-Ⅱ、CD80和CD86表達，以促進DCs成熟27 枸杞、云芝、靈芝、香菇、黃芪多糖正常C57BL/6小鼠髓源DCs100 μg·mL?1使小鼠骨髓來源DCs表面的CD80、CD86和MHCII分子表達上調，使小鼠髓源性DCs釋放的IL-6、IL-12和TFN-α增加28 肉蓯蓉多糖雌性C57BL/6小鼠、DCs細胞200～800 μg·mL?1促進DCs細胞成熟，升高小鼠脾淋巴細胞IL-4、IL-12、γ-干擾素和TNF-α水平，上調CD40、CD80、CD86和MHC-II水平29

2 中藥多糖發揮免疫調節作用相關受體

隨著多糖研究深入，已有研究發現多糖可通過與細胞表面特定受體[包括TLR、補體受體3（III type complement receptors，CR3）、Dectin-1受體、甘露糖受體（mineralocorticoid receptor，MR）、清道夫受體（scavenger receptor，SR）] 結合[30]，激活受體下游信號通道，促進相關細胞因子的釋放和相關蛋白的表達而發揮免疫調節作用[31]。此外，Ca2+也可以激活免疫相關通路起到免疫調節作用。

2.1 TLRs

TLRs是一個跨膜蛋白家族，其特點是識別幾乎所有微生物中存在的配體并對危險信號作出反應，激活下游相關通路，產生免疫效應。近年報道最多的TLR下游通路當屬NF-κB通路[32]，如圖1所示，被多糖激活的TLR2和TLR4受體會激活髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88），MyD88與IL-1受體相關激酶（IL-1 receptor associated kinases，IRAK）結合，激活TNF受體相關因子6（TNF receptor-associated factor 6，TRAF6）和IκB激酶復合體，其復合體IκB激酶β（inhibitor κB kinase β，IKKβ）誘導NF-κB抑制蛋白激酶IκB磷酸化，增加TNF-α、IL-1、IL-6等的轉錄表達。Zhang等[33]發現冬蟲夏草多糖可增加RAW264.7細胞和C57BL/6小鼠腸系膜淋巴結免疫細胞一氧化氮、TNF-α和IL-6的產生，激活小鼠髓源巨噬細胞（bone marrow-derived macrophages，BMDMs）細胞外信號調節激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）和p38蛋白磷酸化，進而激活p38 MAPK信號通路，TLR4抑制劑（TAK-242）可顯著抑制RAW264.7細胞TLR1、TLR4和TLR6的表達、IL-6、TNF-α的分泌和p38 MAPK的磷酸化，而給予TLR1/2抑制劑后則無任何影響。在體內實驗中，TLR4小鼠和TLR2小鼠ig冬蟲夏草多糖后取BMDMs細胞進行Griess法、酶聯免疫吸附測定和流式細胞術檢測，發現TLR2小鼠BMDMs的一氧化氮、TNF-α和IL-6分泌增加，TLR1、TLR4和TLR6表達上調，而TLR4小鼠BMDMs的細胞因子表達與空白組一致，表明冬蟲夏草多糖可通過TLR4受體激活p38 MAPK信號通路發揮作用。Zhou等[34]通過研究黃芪多糖對RAW264.7細胞和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）腫瘤攜帶小鼠的影響，發現黃芪多糖可以增加RAW264.7細胞和荷瘤小鼠一氧化氮、TNF-α、IL-1β和IL-6表達，但TAK-242和MyD88抑制劑（ST-2825）可以顯著抑制其表達，表明黃芪多糖可能是通過激活TLR4介導MyD88依賴性信號通路調節機體免疫。張天等[35]發現草蓯蓉多糖可以抑制脂多糖誘導的小鼠單核巨噬J774A.1細胞炎癥因子TNF-α和IL-6、IL-1β的分泌，降低炎癥J774A.1細胞COX-2、TLR4、IRAK4、MyD88及NF-κB蛋白表達水平，表明草蓯蓉多糖抑制炎癥反應與抑制TLR/NF-κB通道有關，也提示了多糖對免疫作用的調節可能是雙向的。灰樹花多糖[36]通過TLR4受體激活RAW264.7細胞內的MyD88，促進細胞內IKKβ的表達，并將NF-κB p65亞基轉移到細胞核中，增加一氧化氮、IL-1β、IL-10、MCP-3等水平。仙人掌多糖[37]在基因水平上通過激活TLR4信號傳導的MyD88依賴性途徑，從而提高RAW264.7細胞中、、基因表達，產生免疫激活作用。秋葵多糖[38]通過TLR2和TLR4受體介導的NF-κB和MAPKs信號途徑激活RAW264.7細胞，誘導細胞內p65、IκBα、p38、ERK1/2和JNK的磷酸化；降低一氧化氮、IL-10和TNF-α表達。TLR4激活免疫調節機制見表2。

圖1 相關受體介導的多糖免疫調節作用機制

2.2 CR3受體

CR3是一種高度糖基化的白細胞黏附受體，分布于巨噬細胞、NK細胞、細胞毒性T細胞和B細胞表面，參與細胞黏附和信號傳導過程[39]。Lan等[40]發現龍眼多糖可顯著增強脂多糖誘導的RAW264.7細胞的吞噬功能，增加一氧化氮、IL-1β、IL-6和TNF-α的產生，在巨噬細胞培養液中加入CR3和Ca2+抗體后巨噬細胞IL-1β、IL-6和TNF-α表達顯著降低，RNA測序結果表明加入CR3和Ca2+抗體的巨噬細胞中MAPKs和PI3K/Akt通路的基因表達顯著增加，因此，龍眼多糖可發揮免疫調節作用與激活MAPKs和PI3K/Akt信號通路有關。Talapphet等[41]發現經蒲公英多糖可升高RAW264.7細胞中、、、和mRNA表達，且MAPK磷酸化顯著增加，RAW264.7細胞的激活涉及細胞表面TLR2、TLR4和CR3受體的MAPK和NF-κB信號通路發揮免疫調節作用。Liao等[42]發現竹蓀子實體多糖可以通過調節RAW264.7細胞表面的CR3受體，升高一氧化氮、TNF-α和IL-6的分泌水平，進而發揮免疫調節作用。

表2 TLR4受體介導多糖免疫調節機制

Table 2 Immunomodulatory mechanism of polysaccharides mediated by TLR4 receptor

多糖模型作用通路作用機制文獻 白及多糖結腸癌CT26荷瘤小鼠NF-κB升高小鼠脾臟、胸腺指數、脾臟淋巴細胞活性，增加血清中IL-2和γ-干擾素、外周血CD4+/CD8+水平，增加脾臟TLR4、MyD88、NF-κB p65蛋白表達14 肉蓯蓉多糖C57BL/6小鼠、DCs細胞NF-κB促進DCs細胞成熟，升高IL-4、IL-12、γ-干擾素和TNF-α水平，上調CD40、CD80、CD86和MHC-II水平29 冬蟲夏草多糖RAW264.7細胞、C57BL/6小鼠、TLR2或TLR4基因敲除C57BL/6小鼠p38 MAPK增加RAW264.7細胞和WT BMDMs中一氧化氮、TNF-α和IL-6的產生，激活ERK1/2、JNK和p38磷酸化進而激活p38 MAPK信號通路33 黃芪多糖RAW264.7細胞、EAC荷瘤小鼠NF-κB激活TLR4介導的MyD88依賴性信號通路，增加一氧化氮、TNF-α、IL-1β和IL-6表達34 草蓯蓉多糖J774A.1細胞NF-κB增加TNF-α和IL-6、IL-1β的分泌，降低J774A.1細胞中COX-2、TLR4、IRAK4、MyD88及NF-κB蛋白表達35 灰樹花多糖RAW264.7細胞NF-κB促進MyD88、IKKβ并將NF-κB p65亞基轉移到細胞核中，增加一氧化氮、IL-1β、IL-10、MCP-3等水平36 仙人掌多糖RAW264.7細胞NF-κB增強TLR4、TRAF6及IKKβ基因表達及TLR4、MyD88、TRAF6的蛋白表達37 秋葵多糖RAW264.7細胞NF-κB、JNK、MAPKs誘導p65、IκBα、p38、ERK1/2和JNK的磷酸化；降低一氧化氮、IL-10和TNF-α表達38

2.3 Dectin-1受體

Dectin-1是哺乳動物體內DCs的一個特異性受體，因而將它歸類為DCs相關C型凝集素樣（C-type lectin-like domain，CTLD）受體[43]，該受體在多種髓系細胞內均有表達，Dectin-1除了可以結合外源性多糖，還可以結合T細胞表面的內源性配體，具有雙重識別作用[44]。Dectin-1通過識別由β-1,3和β-1,6鏈為主鏈連接而成β-葡聚糖，誘導多種細胞因子和趨化因子的產生，激活機體免疫系統。Deng等[45]發現竹蓀子實體多糖可通過TLR4受體激活巨噬細胞吞噬活性，增加IL-1β和TNF-α的分泌，激活MAPK通路，促進NF-κB p65的磷酸化和核轉位，而Dectin-1抗體則可降低其活性，表明竹蓀子實體多糖通過Dectin-1和TLR4受體共同激活MAPK和NF-κB通路，增強巨噬細胞免疫活性。

2.4 MR受體

MR含有II型纖維連接蛋白（fibronectintype II，FNII）、半胱氨酸和8個糖串連的CTLD結構域，可以識別甘露糖、巖藻糖和-乙酰葡萄糖氨，參與先天性和獲得性免疫[46]。MR與多糖結合后可以增加巨噬細胞的吞噬活性，產生活性氧，激活巨噬細胞中NF-κB，誘導細胞因子的分泌。郭振軍等[47]通過研究大黃多糖和當歸多糖與腹腔巨噬細胞MR的特異性結合及其對免疫功能的影響，發現大黃多糖和當歸多糖可以促進腹腔巨噬細胞分泌TNF-α，而MR受體的拮抗劑甘露糖可以完全阻斷大黃多糖對腹腔巨噬細胞TNF-α的分泌增強作用、部分拮抗當歸多糖對TNF-α的分泌增強作用，說明大黃多糖和當歸多糖通過MR發揮作用，但是2種多糖對IL-4的分泌沒有影響，說明大黃多糖和當歸多糖主要通過Th1型細胞免疫發揮作用。帥小雪[48]研究發現黑靈芝多糖可以下調脂多糖誘導的小鼠腹腔巨噬細胞吞噬能力、IL-1β表達，而MR抗體并不能下調其表達，給予不同濃度黑靈芝多糖刺激會使和mRNA表達升高，表明在小鼠腹腔巨噬細胞內，NF-κB p65蛋白表達受TLR4和MR共同調節。

2.5 SR受體

SR在動脈粥樣硬化病程中有利于泡沫細胞形成的糖蛋白主要分布于巨噬細胞[49]。目前共有3類6種不同結構的SR，分別是A型（SR-A1、SR-A2和MARCO）、B型（SR-B1和CD36）和果蠅C型[50]。Nakamura等[51]通過研究巖藻多糖對基因敲除小鼠腹腔巨噬細胞的影響，發現巖藻多糖可通過SR介導的p38 MAPK及NF-κB信號通路激活巨噬細胞分泌一氧化氮。燕李晨[52]以巨噬細胞源性泡沫細胞為研究對象發現黃芪多糖可以上調泡沫細胞SR-B1表達水平，促進巨噬細胞排除膽固醇。

2.6 Ca2+

Ca2+是機體內具有多功能的陽離子，其功能之一是充當細胞內外的信使，Ca2+在免疫細胞內外的流動會導致細胞電信號發生變化，進而影響生物膜內外信號傳導的類型和時間。山豆根多糖可以增強T淋巴細胞膜上蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）活性，進而增加一氧化氮和IL-2含量和細胞質游離Ca2+濃度，而Ca2+阻滯劑（硝苯地平）可抑制IL-2表達，表明Ca2+可參與T淋巴細胞免疫激活作用[53]。Pu等[54]以NiCl2作為鈣通道阻滯劑降低細胞內Ca2+濃度，通過對比茯苓多糖組和茯苓多糖＋NiCl2組的RAW264.7細胞內相關蛋白表達，發現茯苓多糖組細胞中p38和NF-κB表達水平高于空白組，而NiCl2處理的細胞其蛋白的表達低于空白組，表明Ca2+與茯苓多糖通過NF-κB通路激活PKC磷酸化，產生相關細胞因子，發揮免疫調節作用。此外，Ca2+還可以激活MAPKs和PI3K/Akt信號通路[40]。

Lactosylceramide受體（CDw17）是β-葡聚糖的受體，與之結合后激活NF-κB而發生核轉移，CD163被認為是SR的一種[49]，雖然目前已發現的多糖受體數量有限，但是由于多糖的結構復雜，受體結構多樣，在后續研究中，更多的多糖受體將會被揭示。

3 中藥多糖對腸道菌群的調節作用

研究發現腸道微生物及其代謝產物可以影響機體的免疫穩態[55]，多糖可以通過調節腸道微生態發揮免疫調節作用，其作用機制如圖2所示，可以歸納為4方面：（1）多糖和多糖降解的寡糖直接被腸黏膜吸納，加固黏膜屏障；（2）多糖穿過黏膜層與腸上皮細胞表面多種蛋白結合發揮作用；（3）多糖被腸道微生物分解成SCFAs，SCFAs激活細胞表面多種蛋白，調節腸道細胞的炎癥狀態；（4）SCFAs可以雙向地調節腸道微生物的結構和豐度，從而達到促進腸道健康，調節機體免疫的作用[56]。

3.1 保護腸黏膜屏障

多糖被腸道微生物發酵生成的SCFAs是腸上皮細胞的能量來源，同時也能維持結腸的健康和功能。已有研究表明，乙酸可以有效改善底物代謝，抑制腸道致病菌的生長；丙酸可以改善胰腺功能，調節肝脂沉積；丁酸鹽能促進胃腸道黏膜屏障的完整性；SCFAs通過抑制組蛋白脫乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）和NF-κB，降低IL-1β、TNF-α等細胞因子釋放，降低結腸炎、癌變和氧化應激，參與維持腸道功能、結腸上皮細胞形態，促進鈉吸收[57-59]。腸道菌群可以刺激腸上皮細胞再生和脂多糖生物合成，防止病原體入侵，通過分泌黏液和調節連接復合體來維持腸道屏障功能[60]。緊密連接蛋白（tight junctions，TJs）是腸黏膜屏障的重要蛋白，可以防止有害物質從腸腔滲出。潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）小鼠因腸屏障受損，腸黏膜TJs蛋白、、基因表達降低，IL-1β、IL-6和TNF-α分泌上調。Cui等[61]發現黃芩多糖可以上調TJs蛋白、、基因的表達修復腸道屏障，降低IL-1β、IL-6和TNF-α水平以減輕炎癥。Ren等[62]發現西洋參多糖可以通過降低IL-1β、IL-6、IL-17A和TNF-α水平，增加結腸組織中IL-4和IL-10水平，增加occludin和claudin-1的表達來保護腸道屏障，抑制MAPK炎癥信號通路以改善炎癥狀態。Xie等[63]發現霍山石斛多糖通過上調TJs、黏蛋白-2、β-防御素和IgA的表達增強腸屏障功能，通過刺激細胞因子的產生和免疫細胞的功能發育來調節腸道免疫屏障功能。此外也有研究發現茯苓菌絲多糖通過促進TJs和黏蛋白的表達恢復腸屏障功能，減輕環磷酰胺誘導的腸屏障損傷[64]。

圖2 多糖通過調節腸道微生態的免疫調節作用

3.2 調節腸道微生物菌群及其代謝產物

多糖本身就是一種能量物質，被腸道菌群利用后可以改變腸道菌群的結構、豐度和代謝產物，從而實現對機體的調控。研究發現，乳酸桿菌具有提高免疫、產生抗菌物質，阻止病原微生物黏附和移位、參與維生素合成、降低膽固醇水平和抑制病原體的功能，嗜酸乳桿菌可刺激細胞分泌抗炎因子（如TNF-β和IL-10），雙歧桿菌可誘導免疫細胞分泌IgG和IgA[65]，表明這些益生菌具有調節機體免疫功能的作用。Li等[66]探究了羅望子多糖體外發酵對腸道微生物群組成的影響，發現羅望子多糖可以被腸道菌群分解為SCFAs，這些SCFAs會抑制腸道微生物區系致病腸桿菌屬（志賀氏菌屬和毛螺菌屬），促進有益細菌（乳桿菌屬、副桿菌屬、普氏桿菌屬和糞便桿菌屬），而乳桿菌屬、副桿菌屬參與了機體的抗炎癥和保護胃腸道。西洋參多糖調節腸道微生物群，提高乳酸桿菌和擬桿菌的相對豐富度，并降低布勞氏菌和糞球菌的相對豐富度，促進大鼠腸道結構的恢復，減輕鹽酸林可霉素引起的相關性腹瀉和菌群失調，該研究為天然多糖減少抗生素不良反應提供了依據[62]。Luo等[67]研究發現黃精葉多糖可以提高乳桿菌的豐度，降低乳螺科和類桿菌的豐度，黃精葉多糖給藥組小鼠血清中乙酸、丙酸和丁酸的水平顯著升高，且與雙歧桿菌豐度呈正相關，表明黃精葉多糖可以調節腸道菌群豐度，而產生的有益菌可能有利于SCFAs進入血液。Zhou等[68]發現枸杞多糖可以提高小鼠的胸腺和脾指數，增加血清中TGF-β和IL-6濃度和結腸內容物中分泌型IgA濃度，同時腸內益生菌長雙歧桿菌和乳酸桿菌的豐度提高，認為枸杞多糖的免疫調節作用可能與乳酸菌屬有關。

成年人的小腸展開面積近300 m2，腸道內有數以億萬計的微生物，腸道內微生物的種類和數量變化與疾病變化密切相關，口服中藥多糖首先作用于腸道，經腸道吸收才能作用于其他部位，因此腸道是中藥多糖發揮免疫調節作用的首要靶點，探究其免疫調節作用機制十分重要。

4 結語與展望

雖然已有大量的研究從不同方面證明中藥多糖具有免疫調節作用，但對于多糖藥理活性與結構的研究遠遠不夠，大量事實表明多糖相對分子質量、糖苷鍵類型、官能團、直鏈長短等都會影響多糖藥理活性[69]。綜上所述，多糖免疫調節作用并非局限于單一受體、單一信號通路，而是多層次、多靶點、多通路涵蓋對機體免疫器官、免疫細胞和腸道的多方位調節，基于此，筆者認為未來中藥多糖的研究應關注以下幾個方面。

4.1 多糖化學結構的研究

國內對多糖免疫調節方面的研究側重在藥理和藥效方面，對多糖的化學結構研究較薄弱。但是基于已有的報道發現，多糖的化學結構或許決定著多糖是否能與受體結合[70]。相對分子質量在1×104～1×105的多糖更容易與TLR4受體結合，含有硫酸基團和乙酰基的多糖更容易與TLR4受體結合，多糖的單糖組成中甘露糖比例高者會傾向于與MR結合，而葡萄糖含量高的傾向于與TLR受體結合，含有長支鏈的多糖不容易與受體結合。因此，揭示中藥多糖化學結構、闡明中藥多糖免疫活性與化學結構的構效關系是中藥多糖深入研究亟待解決的難題，而將長鏈多糖中的有效片段水解并解析結構可能是一條化繁為簡的有效途徑。

4.2 多糖免疫抑制研究

多糖對免疫系統具有雙向調節作用，但是對免疫系統的抑制作用研究較少。白鮮皮多糖具有抑制大鼠嗜堿性白血病RBL-2H3細胞釋放β-氨基己糖苷酶、保護細胞膜和抗氧化等抗過敏性質的活性[71]；白術多糖通過TLR4/NF-κB信號通路改善類風濕性關節炎小鼠滑膜增生、層次不清和炎癥情況[72]；紫菜多糖通過減少組胺和血清IgE的釋放緩解小鼠食物過敏狀態[73]。綜上，多糖對免疫系統的抑制作用可能使多糖具有治療自身免疫性疾病的潛力。

4.3 多糖抗抑郁研究

近年來不乏關于中藥多糖對神經系統疾病具有治療作用的報道，已有文獻表明中藥多糖通過CR3受體和Dectine-1受體抑制NF-κB磷酸化，具有抗抑郁作用。靈芝多糖通過NF-κB通路減輕小鼠抑郁行為[74]，銀杏葉多糖通過調節腸道微生物起到抗抑郁的作用[75]，茯苓多糖可降低慢性不可預知溫和應激小鼠體內NF-κB和TNF-α的表達，使額葉皮質多巴胺和5-羥色胺轉換變慢[76]。中藥多糖可能會為神經系統疾病的治療提供新的思路，值得深入研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on immune regulation mechanism of traditional Chinese medicine polysaccharide

LAI Meng-ting, XIAO Ping, FANG Yue-yue, MEMITIMIN Metsawur, SU Shu-lan, DUAN Jin-ao

Jiangsu Collaborative Innovation Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization, National and Local Collaborative Engineering Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization and Formulae Innovative Medicine, and Jiangsu Key Laboratory for High Technology Research of TCM Formulae, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China

Traditional Chinese medicine polysaccharide has been widely concerned by medical practitioners at home and abroad in recent years because of its clear role in immune regulation. However, the research of traditional Chinese medicine polysaccharide is still in the exploratory stage, lacking authoritative structural characterization methods and multi-faceted immune regulation mechanism. In this paper, the immunomodulatory effects of traditional Chinese medicine polysaccharides on immune organs and immune cells, the research progress of polysaccharide receptors and the potential of traditional Chinese medicine polysaccharides in regulating intestinal flora were reviewed in recent years, to provide ideas for further research, development and utilization of polysaccharide in immune regulation.

traditional Chinese medicine polysaccharide; immune regulation mechanism; immune cells; signaling pathway; polysaccharide receptor; intestinal flora

R285

A

0253 - 2670(2023)10 - 3337 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.10.031

2022-12-18

國家自然科學基金資助項目（81703642）；江蘇省中醫藥科技發展計劃項目（MS2021004）；江蘇省中藥資源產業化過程協同創新中心重點項目（ZDXM-2022-06）；南京中醫藥大學自然科學基金青年項目（NZY81703642）；2021年康緣大學生創新創業訓練計劃項目（kyxysc08）

賴夢亭（1996—），女，碩士研究生，研究方向為中藥資源生產與開發利用。Tel: 18070592432 E-mail: laimengtingg@163.com

肖 平，男，博士，助理研究員，從事中藥資源化學與中藥藥效物質基礎研究。Tel: (025)85811917 E-mail: xiaoping@njucm.edu.cn

宿樹蘭，女，教授，博士生導師，從事中藥功效物質基礎與作用機制研究。Tel: (025)85811917 E-mail: sushulan@njucm.edu.cn

[責任編輯 趙慧亮]