中藥引藥上行的作用機制及其腦靶向制劑研究進展

方 亮，陶文康，程紅艷，李大偉，王一帆，徐安琪，張彩云*

·綜 述·

中藥引藥上行的作用機制及其腦靶向制劑研究進展

方 亮1, 2, 3, 4, 5，陶文康1, 2, 3, 4, 5，程紅艷1, 2, 3, 4, 5，李大偉1, 2, 3, 4, 5，王一帆1, 2, 3, 4, 5，徐安琪1, 2, 3, 4, 5，張彩云1, 2, 3, 4, 5*

1. 安徽中醫藥大學藥學院，藥物制劑技術與應用安徽省重點實驗室，安徽 合肥 230012 2. 安徽省教育廳現代藥物制劑工程技術研究中心，安徽 合肥 230012 3. 安徽省道地中藥材品質提升創新協同中心，安徽 合肥 230012 4. 安徽省中醫藥科學院藥物制劑研究所，安徽 合肥 230012 5. 中藥復方安徽省重點實驗室，安徽 合肥 230012

引經藥是在中藥歸經理論指導下，引導諸藥直達病所，起“向導”作用的藥物。冰片、石菖蒲、麝香、蘇合香和安息香等芳香開竅類中藥具有引藥上行之功，可以改善血腦屏障的通透性，并通過引藥上行作用促進其他藥物透過血腦屏障，提高其他藥物的生物利用度和腦組織分布。通過對近年來冰片、石菖蒲等引經藥調節血腦屏障通透性及作用機制，芳香開竅類引經藥與現代制劑結合構建新型腦靶向遞藥系統的研究進行綜述，以期豐富引經藥的科學內涵并為新型腦靶向藥物遞送系統的設計提供新策略。

引經藥；引藥上行；血腦屏障；腦靶向給藥系統；冰片；石菖蒲；麝香

隨著生態環境的惡化和人口老齡化的加劇，腦血管病、腦腫瘤及神經退行性疾病等腦部疾病的發病率、致死或致殘率均呈逐年上升趨勢[1]。然而，由于治療腦部疾病的藥物難以透過血腦屏障導致藥物在腦組織分布較少，很難發揮有效治療作用[2]。血腦屏障位于腦組織和腦毛細血管間，由緊密連接的內皮細胞、基底膜、周細胞和星形膠質細胞等結構組成，是維持中樞神經系統正常生理狀態的重要結構；同時，血腦屏障也阻止了很多治療藥物向腦內遞送，導致過多的藥物被阻滯在外周常引起不良反應[3-4]。如何促進防治腦部疾病藥物透過血腦屏障以發揮藥理作用是腦靶向給藥系統設計的重點和難點，更是腦部疾病防治的關鍵[5]。

引經理論是在基于中藥歸經理論，通過長期的臨床實踐總結得出的用藥經驗[6]。“引”乃引入、引導之意；“經”是指特定的臟腑經絡或病變部位；引經藥是在藥物歸經基礎下，引導諸藥直達病所，起“向導”作用的藥物[7-8]。引經藥是歸經與配伍的結合，具有“引藥上行”或“引藥下行”之功，可改變其他藥物的作用方向和部位，使其側重或集中于某一特定的方向和部位發揮藥效作用，這與現代靶向給藥系統設計思想一致[9-13]。冰片、石菖蒲、麝香、川芎、安息香和蘇合香等是常見具有引藥上行作用的引經藥，具有芳香開竅、辛香醒腦的藥性特點，可載藥上行直達病所、起到靶向治療作用[10]。現代藥理學研究及課題組前期研究發現，冰片等芳香開竅類中藥可借助自身脂溶性優勢通過血腦屏障入腦，同時改善血腦屏障的通透性，促進其他藥物透過血腦屏障，有效提高其他藥物的生物利用度和腦組織分布量[11-15]。此外傳統芳香開竅類中藥引藥上行作用已被用于現代腦靶向給藥系統，是中藥腦靶向設計的有效手段，也是對引藥上行內涵的現代化解讀和合理化應用[16]。同時芳香開竅類引經藥如冰片、石菖蒲等脂溶性較強、易升華、生物利用度低，亟需利用現代制劑技術對其進行優化利用[17]。

鑒于此，本文通過對近年來冰片、石菖蒲等引經藥調節血腦屏障通透性及作用機制，芳香開竅類引經藥與現代制劑結合構建新型腦靶向遞藥系統的研究進展進行綜述，為拓寬引經藥的應用范圍和藥物腦靶向遞送提供新策略。

1 芳香開竅類中藥“引藥上行”作用機制

1.1 促進藥物入腦

冰片、石菖蒲、麝香、安息香和蘇合香等芳香開竅類引經藥大部分都能醒神開竅于腦，以其辛香走竄之性，入心開竅、啟閉回蘇，具有通關、開竅、醒神等引藥上行的作用[11,18-20]。現代藥理研究表明，冰片、石菖蒲、麝香、安息香等芳香開竅藥或其單體成分，如冰片中的龍腦、石菖蒲中的α-細辛醚和β-細辛醚、麝香中的麝香酮、蘇合香和安息香中的芳香族和萜類化合物，均能通過血腦屏障，并顯著提高血腦屏障的通透性，有效促進其他藥物入腦以提高藥物腦組織分布量和增強藥效[21-22]。

《本草衍義》中記載，冰片“獨行勢弱，佐使則有功”，以其“引藥上行”“佐使有功”而廣泛用作佐使藥[9]。冰片分為天然冰片（包括天然左旋和右旋冰片）和合成冰片，憑借自身小分子雙環單萜的物質屬性很容易透過血腦屏障，同時可以誘導其他藥物有效成分通過血腦屏障而提高其他藥物的腦分布量，并具有抗菌、抗炎、止痛和腦保護作用[23-25]。在一項對難治癲癇患兒的臨床研究中發現，丙戊酸鈉合用冰片后，患者的驚厥發作次數明顯減少，腦脊液中檢測到丙戊酸鈉濃度顯著增加[26]。歐陽波等[27]通過探討冰片、三七總皂苷和黃芪甲苷配伍抗腦缺血再灌注損傷大鼠的神經保護作用，發現3種藥物配伍具有抗腦缺血再灌注后神經元和腦微血管損傷的作用，且與各藥物單用組相比藥物配伍可增強其對大鼠腦缺血再灌注后腦組織的保護作用，其作用可能與激活Notch信號通路從而發揮對缺血腦組織的保護作用有關。另有研究發現，冰片能夠促進苯妥英鈉等抗癲癇藥物通過血腦屏障，提高苯妥英鈉在腦組織中的濃度，增強其療效[28]。Wu等[29]將多柔比星脂質體與冰片聯用，發現多柔比星在大腦皮層和海馬區藥-時曲線下面積（area under curve，AUC）提高為原先的2.97倍。

石菖蒲始載于《神農本草經》，“主治風寒濕痹、咳逆上氣，開心孔、補五臟、通九竅、明耳目、出音聲”，具有開竅豁痰、醒神益智、化濕開胃的功效，臨床上主要用于神昏癲癇、健忘失眠、耳鳴耳聾、噤口下痢等癥[30-31]。揮發油為石菖蒲的藥效成分，主要含有α-細辛醚、β-細辛醚、石竹烯、石菖醚等化學成分，其中含量最高的β-細辛醚具有抗炎、抗血栓、抗腫瘤、抗癡呆、抗癲癇、抗抑郁及提高神經元活性、減少神經元損傷和保護心肌細胞、保護呼吸系統等廣泛的藥理作用[32]。研究發現石菖蒲中α-細辛醚、β-細辛醚能夠透過血腦屏障進入腦組織，提高血腦屏障的通透性、促進其他藥物進入腦組織[33-34]。因此石菖蒲常作為使藥協助他藥進入腦內[35-37]。研究發現，活血藥紅花與石菖蒲合用后，活血藥紅花中主要成分羥基紅花黃色素進入腦內的濃度顯著增加[37]。汪鼎[35]研究發現在中藥復方定志小丸中石菖蒲可有效促進人參皂苷Rg1、Re、Rb1、Rd及細葉遠志皂苷5種皂苷類成分的腦靶向分布。吳珊等[36]通過采用高效液相色譜法測定石菖蒲與卡馬西平聯合給藥后小鼠血漿和腦組織中卡馬西平的濃度，發現石菖蒲有效促進卡馬西平透過血腦屏障入腦。

麝香具有辛香走竄、開竅醒腦之功效，是開竅醒神之要藥[38]。其主要藥效成分麝香酮對中樞神經系統具有興奮和抑制的雙向調節作用，能通過血腦屏障進入腦組織，且在腦中穩定性好，可停留時間長[39]。Chen等[40]研究發現麝香酮可影響血腦屏障緊密連接的完整性，促進京尼平苷在血腦屏障的轉運。Kang等[41]發現麝香酮與現代受體靶向技術結合可提高多西他賽的入腦濃度及抗神經膠質瘤的效果。徐露等[42]研究發現麝香酮聯合燈盞花素治療急性重型創傷性顱腦損傷比單用燈盞花素具有更好的治療作用，同時麝香酮可促進燈盞花素進入腦組織，增強其腦保護作用。

1.2 調節血腦屏障通透性

1.2.1 抑制P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）活性 血腦屏障是位于中樞神經系統和血液循環間的動態屏障，由腦微血管內皮細胞、細胞間緊密連接、基膜、周皮細胞和星形膠質細胞腳板組成，是具有低滲透性的細胞系統[43]。血腦屏障的通透性主要與腦血管內皮細胞間的緊密連接、P-gp等外排作用、內皮細胞間隙的孔穴及胞吞、胞飲作用有關[44]。其中，P-gp是由1280個氨基酸殘基組成的單鏈跨膜糖蛋白，是細胞膜上保護細胞免受外來有害分子入侵的分子泵，也是外排異源性疏水物質的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）轉運酶[45]。近年來，研究發現具有引藥上行的芳香開竅類藥物，如冰片、石菖蒲、蘇合香、安息香等均可通過影響P-gp功能調節血腦屏障的通透性[46-48]。

大量研究表明冰片可抑制P-gp活性，減少對相應底物的外排作用，使透過血腦屏障的藥物在腦組織中的含量增加[48-50]。任趙燕等[28]以等倍劑量和5倍劑量冰片ig小鼠后測定2組小鼠腦組織中P-gp及苯妥英鈉濃度，發現5倍劑量組小鼠腦組織中二者濃度比等倍劑量組高，推測冰片能夠通過增加腦組織中P-gp濃度，并通過抑制P-gp的外排作用從而增加血腦屏障的通透性。張鄭等[50]將冰片分子的羥基引入丹參素羧基形成酯化復合物后，其脂溶性增強，易于穿過血腦屏障到達腦部，且冰片對P-gp的抑制作用使高濃度的丹參素可以在大鼠腦組織發揮活血作用，這一措施有效降低了大鼠腦組織中P-gp對丹參素的外排作用。丁潔等[46]通過研究麝香、安息香和蘇合香對小鼠血腦屏障腦區特異性開放作用及作用機制，發現蘇合香組可顯著提高小鼠皮層、海馬和下丘腦區域血腦屏障的開放，安息香可引起皮層、下丘腦和紋狀體血腦屏障的開放，蘇合香的海馬區域開放效應與抑制P-gp功能有關。此外有研究表明麝香有效成分麝香酮不僅能使血腦屏障通透性降低，還可抑制P-gp在血腦屏障中的外排作用，降低血腦屏障外排系統將藥物泵回血液中的能力，提高血腦屏障的通透性[42,51-52]。此外，安息香與蘇合香對血腦屏障通透性作用的機制基本等同，在血腦屏障中通過抑制主動外向型轉運體P-gp，減少對相應底物的外排作用，從而間接提高血腦屏障的通透性[22]。Wang等[51]研究表明安息香揮發油成分可通過抑制P-gp的外排轉運改善血腦屏障的通透性。

1.2.2 抑制緊密連接相關蛋白表達 血腦屏障具有嚴格的通透功能以控制血-腦間的物質交換；可允許腦組織所需的營養物質通過，阻止對腦組織有害的物質進入，以維持穩定的腦內環境及正常的腦生理功能[53-55]。

汪宏錦等[23]通過研究冰片對血腦屏障通透性的雙向調節作用影響因素及機制探討，發現閉合蛋白-5（claudin-5）在中樞神經系統的內皮細胞中高度表達，一旦缺乏該基因，血腦屏障表現為選擇性漏出。因此，抑制claudin-5表達可致緊密連接的縫隙變寬、斷續且結構減少，從而提高血腦屏障的通透性。王文生·王月等[55]研究發現冰片與依達拉奉聯合使用可改善腦缺血再灌注損傷大鼠的病理癥狀，冰片能夠增強依達拉奉抗氧化、抗炎作用，并協同抑制缺血后咬合蛋白（occludin）、緊密連接蛋白-1（zonula occluden-1，ZO-1）、claudin-5的表達下調，進而提高依達拉奉神經保護作用。綜上，冰片不僅能增加生理性血腦屏障通透性，還可降低腦組織受損時血腦屏障通透性，發揮腦保護作用，具有雙向調節血腦屏障通透性的作用。但促進和抑制血腦屏障開放的機制完全不同。在血腦屏障遭到破壞的病理狀態下，氧自由基及炎癥因子易涌入，在細胞毒性腦水腫基礎上繼發血管源性腦水腫，芳香開竅類藥可降低血腦屏障的通透性，進而保護中樞神經系統[56]。

研究表明石菖蒲等芳香開竅引經藥促進血腦屏障開放與下調緊密連接蛋白ZO-1、occludin、claudin-5表達相關[33]。黃麗平等[4]研究發現石菖蒲揮發油有效成分β-細辛醚可顯著降低claudin-5、occludin的表達，提高血腦屏障通透性。陳怡君等[39]通過將麝香酮溶液注射入成年斑馬魚體內，發現在給藥1 h后斑馬魚的血腦屏障超微結構緊密連接結構疏松、內皮細胞出現皺縮，同時檢測血腦屏障相關基因表達發現血腦屏障上的緊密連接基因下調最明顯，表明緊密連接結構變化可能與claudin-5表達下調有關，從而增加血腦屏障通透性。趙庭鑒等[52]發現麝香酮可以抑制claudin-5表達，使緊密連接的縫隙變寬、斷續且結構減少，從而提高藥物對血腦屏障的通透性。

1.2.3 影響神經遞質及其受體 冰片可以通過影響5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等神經遞質來調節血腦屏障通透性[23,57-59]。王剛等[60]通過研究合成冰片影響血腦屏障促進槲皮素入腦的情況，加入5-HT抑制劑后，發現腦組織中槲皮素的含量顯著下降。王竟靜等[61]研究發現冰片能增強山柰酚等藥物在腦內的濃度，促進甲氨蝶呤、尼莫司汀等藥物通過血腦屏障的滲透，增加腦內藥物的濃度，其機制為抑制腫瘤壞死因子-α、ZO-1、claudin-5表達或增加纖維型肌動蛋白、P-gp、5-HT表達，提高化療藥物血腦屏障的透過率。李偉榮等[62]通過給大鼠ig不同劑量的冰片后，于不同時間點制備大鼠下丘腦生物樣本，測定各組大鼠腦中5-HT的含量，發現給藥后各組大鼠5-HT含量均顯著升高，表明血腦屏障的開放可能與冰片介導5-HT含量增加有關。

謝婷婷等[57]通過研究石菖蒲對腦內單胺類神經遞質5-HT水平的影響，發現石菖蒲可顯著增加小鼠腦內5-HT含量，推測石菖蒲可能是通過上調腦內5-HT水平從而促進血腦屏障開放。在對石菖蒲透過血腦屏障的機制研究中發現ig石菖蒲后小鼠腦內的5-HT含量顯著增加，推測石菖蒲促進血腦屏障開放可能與腦內5-HT含量增加有關[32,58]。劉超等[59]研究發現與對照組相比ig石菖蒲藥物組的小鼠腦內藥物顯著升高，且腦內5-HT的含量也顯著高于對照組，提示其促進血腦屏障的開放機制可能是上調5-HT的含量來增加微血管上5-HT受體的結合率。胡園等[58]發現石菖蒲可通過升高大鼠下丘腦5-HT含量從而開放血管內皮細胞間的緊密連接，最終改善血腦屏障的通透性。蘇合香開竅作用的機制可能與抑制兒茶酚胺的分泌有關。有研究表明，蘇合香可以抑制由乙酰膽堿、藜蘆定堿刺激引起的牛腎上腺髓質細胞兒茶酚胺的分泌，且呈劑量相關性[63]。綜上，芳香開竅藥可通過調節神經遞質及其受體，最終促進血腦屏障通透性的提高。

1.2.4 調節一氧化氮水平 一氧化氮是血腦屏障的重要調節因子，內源性一氧化氮可調節血腦屏障通透性，增加細胞的胞飲作用來調控分子和離子的跨膜轉運，是影響血腦屏障通透性的物質因素之一[64-66]。實驗表明，冰片可以通過控制生物體內一氧化氮的含量對血腦屏障通透性起到雙向調控作用，在病理狀態下抑制血管內皮細胞中誘導型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）表達，降低血腦屏障通透性，顯示出對血腦屏障和腦組織的保護作用；而在生理狀態下上調iNOS表達，促進血腦屏障通透性開放[66-67]。劉赫[68]通過研究地黃蘇合香合劑對四氯化碳誘導的肝性腦病大鼠的影響，發現其能夠顯著降低大鼠血清中一氧化氮含量及iNOS活性，表明蘇合香可通過此途徑表現出腦保護作用。

芳香開竅類引經藥引藥上行及調節血腦屏障通透性的作用機制多樣，不同芳香開竅類引經藥物引藥上行入腦機制不盡相同，見表1。

2 引藥上行類中藥與現代納米制劑結合實現腦靶向遞送

納米制劑以其粒徑小、易跨膜、易表面修飾等優勢，可以使藥物濃度集中于病變組織、器官、細胞或細胞內結構實現靶向遞送[69]。引經藥不僅本身對臟腑經絡有較強的選擇性，而且還能引導其他藥物對某些部位產生選擇性分布，這與現代靶向遞送在指導思路上是契合的[16,70]。引經藥可通過對納米制劑的表面修飾或與治療藥物同時遞送，增強治療藥物在靶器官的分布，從而增強治療效果，并降低不良反應[71]。芳香開竅類引經藥自身脂溶性強，較易通過血腦屏障入腦，同時可改善血腦屏障的通透性并通過引藥上行促進其他藥物透過血腦屏障，這可以與納米給藥系統結合實現腦靶向遞送[72]。

表1 芳香開竅藥“引藥上行”作用機制

2.1 脂質體

脂質體具有良好的生物相容性，能夠在不破壞血腦屏障結構的情況下克服血腦屏障的阻礙，在腦靶向給藥治療方面極有潛力[73]。此外，脂質體還具有很高的親脂性，可通過被動轉運、與腦血管內皮細胞膜發生膜融合或通過內吞途徑轉運至腦實質[74]。同時，經引經藥物修飾的脂質體能避免P-gp或多藥耐藥關聯蛋白1的外排作用而間接提高靶向性[75]。劉薇芝等[76]制備了冰片-葛根素脂質體，以相對攝取率和峰濃度比考察小鼠尾iv葛根素注射液、葛根素脂質體和冰片-葛根素脂質體的腦靶向性，結果表明小鼠尾iv葛根素脂質體、冰片-葛根素脂質體后的相對攝取率分別為1.68、2.58，峰濃度比分別為1.15、1.42，表明冰片-葛根素脂質體組中藥物透過血腦屏障進入腦組織的濃度最高，可能與冰片修飾脂質體后，冰片的引藥上行作用提高了血腦屏障通透性并進一步增加藥物攝取量有關。葉曉莉等[77]采用乙醇注入法制備了冰片修飾的姜黃素陽離子脂質體，鼻腔給藥后發現冰片修飾的姜黃素陽離子脂質體和姜黃素陽離子脂質體使姜黃素在腦組織中的AUC分別提高了1.81、1.19倍，在腦組織中的清除率分別降低了45.84%和1.59%。可見，冰片修飾的姜黃素陽離子脂質體較單一的姜黃素陽離子脂質體可顯著提高姜黃素在腦組織的蓄積，延緩消除時間。吳紅兵等[78]通過乙醇注入-超聲分散法制備了冰片-齊多夫定棕櫚酸酯脂質體，采用HPLC測定小鼠尾iv各組織的藥物攝取量，發現10%冰片-齊多夫定棕櫚酸酯脂質體可顯著促進藥物透過血腦屏障轉運入腦，使腦內齊多夫定絕對攝取量由普通脂質體組的1.43倍增加到1.96倍。Kang等[41]制備了麝香酮/RI7217共修飾的阿霉素脂質體，通過熒光顯微鏡和全身熒光成像系統評估制劑中藥物在體內外的攝取情況，與未經麝香酮修飾的脂質體相比，修飾后的脂質體能更好地被腦微血管內皮細胞攝取，增加了藥物在腦組織分布。綜上，將引藥上行芳香開竅藥與脂質體結合可改善血腦屏障的通透性，提高治療藥物的腦組織分布并增強靶向性，降低治療藥物的不良反應；同時脂質體可以增加芳香開竅類引經藥的穩定性和生物利用度，并增加其腦組織分布。

2.2 微乳

微乳是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑以適當比例自發形成的一種納米級遞藥系統，其中油相成分如三酰甘油等能增加藥物與腦部毛細血管內皮細胞的親和性，表面活性劑和助表面活性劑能抑制或降低血腦屏障細胞表面P-gp對藥物的外排作用[79]。同時，微乳具有較好的增溶作用，能提高藥物穩定性、增加生物利用度并延緩藥物釋放，可以增強藥物靶向性，特別是與引藥上行類開竅藥聯合可以更好的實現腦靶向遞送[14,80-83]。呂長江等[81]制備了冰片鴉膽子油納米乳，與鴉膽子油注射劑、鴉膽子油納米乳相比，冰片鴉膽子油納米乳對大鼠腦膠質瘤的抑制率分別提高了1.56、1.33倍，提示冰片可促進鴉膽子油通過血腦屏障提高抑瘤作用。課題組前期制備了冰片-鹽酸二甲雙胍W/O/W微乳，大鼠體內藥動學實驗發現與鹽酸二甲雙胍W/O/W微乳組相比冰片-鹽酸二甲雙胍W/O/W微乳組的AUC、半衰期分別提高了1.09、1.08倍。表明冰片和納米乳聯合可有效增加鹽酸二甲雙胍的口服生物利用度，有效延長鹽酸二甲雙胍在體內的循環時間；提高藥物的腦靶向分布，并降低了鹽酸二甲雙胍不良的胃腸道反應[14]。張龍開等[82]以AUC腦/ AUC血為指標評價石菖蒲揮發油主要成分β-細辛醚微乳鼻腔給藥后的腦靶向性，發現鼻腔給藥微乳的腦靶向性良好。石賀元等[83]考察了麝香、川芎、三七、冰片等組成的腦清噴鼻用微乳對急性腦梗死大鼠血腦屏障通透性影響及其機制，發現該微乳通過調控血腦屏障ZO-1蛋白、層黏連蛋白、水通道蛋白4表達調節血腦屏障通透性，保護血腦屏障結構及功能的完整性，減少神經元凋亡及可逆性神經元損傷，促進神經功能的恢復。

2.3 納米粒

納米粒具有良好的穿透性和極大的比表面積，能夠沿著神經、血管和淋巴管等移動，并在特定組織或細胞中富集，從而實現靶向用藥和靶向治療[84-86]。

Ren等[87]制備了3種不同含量冰片修飾的阿昔洛韋固體脂質納米粒，對比非冰片修飾的阿昔洛韋固體脂質納米粒在小鼠腦部的分布情況發現，冰片修飾的阿昔洛韋固體脂質納米粒iv后腦部的AUC分別增加為非冰片修飾的阿昔洛韋固體脂質納米粒的3.18、2.92和2.12倍，提示冰片修飾可有效增強阿昔洛韋向腦部的遞送。付麗娜等[88]采用微乳-低溫固化法制備了3種不同含量的冰片-阿司匹林固體脂質納米粒，發現與阿司匹林固體脂質納米粒相比，冰片-阿司匹林固體脂質納米粒組阿司匹林在腦組織中的最大血藥濃度（peak concentrations，max）提高了1.58、1.79和2.07倍，表明冰片可促進阿司匹林入腦，冰片聯合固體脂質納米粒可增強阿司匹林的腦靶向分布。Liang等[89]用薄荷醇修飾白蛋白納米粒，修飾后的納米粒具有良好的生物相容性和安全性。并通過體內成像研究發現，與轉鐵蛋白修飾的白蛋白納米顆粒相比薄荷醇修飾后的納米粒在腦膠質瘤細胞靶向能力更高。Zhang等[90]研究了冰片對抑酞酶修飾納米粒（Apr-NP-Hup）的腦靶向功能的促進作用，實驗結果顯示冰片使Apr-NP-Hup腦靶向指數提高了1.38倍；水迷宮實驗結果表明，冰片可顯著提高Apr-NP-Hup對阿爾茨海默病模型大鼠的記憶力修復效果，作用機制可能與冰片降低腦毛細血管細胞（brain capillary endothelium cell，BCEC）上緊密連接相關蛋白ZO-1等的表達，增加細胞膜的流動性，以及耗竭BCEC上的ATP，降低P-gp的表達相關。Zhang等[91]構建的一種冰片和聚乙二醇修飾的牛血清白蛋白伊曲康唑納米粒（PEG/BO-ITZ-NPs），采用細胞攝取實驗及腦組織分布實驗發現與ITZ-NPs相比，PEG/BO-ITZ-NPs在小鼠腦微血管內皮細胞中的攝取顯著增加，且冰片濃度的增加有利于NPs的細胞攝取；此外，檢測到PEG/BO-ITZ-NPs給藥組小鼠腦組織中ITZ含量約是ITZ組ITZ含量的2倍。因此，引藥上行芳香開竅藥修飾的納米粒可促進藥物透過血腦屏障，提高藥物向中樞神經系統的遞送。

2.4 膠束

膠束能有效增強藥物溶解度，并具有粒徑小、穩定性高、功能性強等優點，是一種非常有潛力的腦靶向納米載體[92]。

卡莫司汀是一種細胞特異性的亞硝基脲烷化劑，可以抑制腦膠質瘤細胞的DNA修復和RNA合成從而誘導腫瘤細胞凋亡，但由于半衰期短、腫瘤細胞選擇性低、腦內滯留時間短等缺點，使其應用受到限制。Guo等[93]將卡莫司汀包載于Pep-1肽和冰片雙級修飾的膠束（Pep-1/Bor/CMS-M）中，冰片作為中藥中典型的開竅引經藥物使包載藥物的膠束達到引藥上行的效果，通過抑制血腦屏障中P-gp的表達和改變腦組織中神經遞質等途徑增加血腦屏障通透性，促進Pep-1/Bor/CMS-M穿透血腦屏障進入腦組織[18]。此外，Meng等[94]采用冰片修飾納米膠束制備了冰片修飾的負載阿霉素的納米膠束（DOX-BO PMs），采用小動物熒光成像系統檢測不同時間點藥物在腦組織中的分布，結果發現DOX-BO PMs可顯著提高阿霉素穿過血腦屏障運輸效率，并在腦組織中表現出快速積累；體外抗增殖實驗結果表明，DOX-BO PMs對膠質母細胞瘤細胞的增殖具有較強烈的抑制作用；體內抗腫瘤結果表明，DOX-BO PMs顯著抑制膠質母細胞瘤的腫瘤生長和轉移。Ding等[95]研究發現低、中、高劑量的冰片可促進包載長春西汀的混合膠束在腦組織中的max分別提高1.40、1.75和1.60倍，AUC提高1.67、2.15和2.12倍，顯著提高長春西汀的生物利用度和腦部蓄積。以上研究驗證了冰片芳香開竅、引藥上行的功效。

2.5 小結

芳香開竅類引經藥與納米制劑結合發揮引藥上行作用改善腦靶向給藥的方式包括：（1）芳香開竅類引經藥與納米制劑聯合使用，促進納米制劑腦部遞送。此方式較易操作，能在一定程度上促進納米制劑腦部的遞送。但需要嚴格規范藥物間的配伍使用原則及引經藥的使用劑量，多采用口服給藥的方式，生物利用度有限。（2）芳香開竅類引經藥通過物理包載修飾納米制劑，從而增加納米制劑的腦靶向作用。此方式制備過程較為簡單，目前應用較為廣泛。考慮到引經藥的溶解度低、易揮發等物理性質及引經藥與治療藥物間的相互作用等問題，應選擇合適的配伍藥物和納米劑型以增效減毒，提高生物利用度。（3）芳香開竅類引經藥通過化學修飾如共價結合、偶聯等方式構建新型納米載體以增強納米制劑的腦靶向能力，此方式在一定程度上解決了芳香開竅類引經藥穩定性差、水溶性差、生物利用度低的不足，增加了藥物生物利用度，提高了納米制劑腦靶向性。與冰片相比，麝香酮等引經藥單體成分修飾納米制劑靶向入腦的文獻報道較少，需要更多后續研究以確證其引藥上行的作用。

3 結語

冰片、石菖蒲、麝香等芳香開竅類引經藥借助自身脂溶性優勢較易通過血腦屏障入腦，同時通過引藥上行相關機制促進其他藥物透過血腦屏障，增強藥物在腦部的分布。芳香開竅藥的引藥上行作用機制主要包括抑制P-gp外排功能，減少將進入腦組織藥物泵出；下調緊密連接蛋白ZO-1、occludin、claudin等表達，提高血腦屏障通透性以促進藥物入腦；提高5-HT等神經遞質含量及遞質與受體結合率，最終促進微血管內皮細胞緊密連接增寬，促使藥物入腦；上調一氧化氮含量從而開放血腦屏障促進藥物進入腦部等。利用芳香開竅類中藥的引藥上行與腦靶向遞送系統的共同之處，將芳香開竅類引經藥與脂質體、微乳、納米粒、膠束等現代制劑通過簡單物理混合或物理包載修飾或化學修飾結合，二者發揮各自的優勢，有效地調節血腦屏障通透性，提高藥物的生物利用度及其在腦部的分布，同時解決了芳香開竅引經藥穩定性差、水溶性差、生物利用度低等問題。可見，引藥上行類中藥與現代納米制劑聯合為新型腦靶向藥物遞送系統的設計提供了新策略，對腦部疾病治療有重要的意義。目前運用芳香開竅類引經藥的引藥上行與現代制劑技術結合雖有部分文獻報道，但當前的研究主要集中于冰片、麝香、石菖蒲等，而對蘇合香、安息香的研究較少，后續相關納米制劑的研究應用仍有諸多問題有待進一步探究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on mechanism of uplink of traditional Chinese medicine and its brain targeting preparations

FANG Liang1, 2, 3, 4, 5, TAO Wen-kang1, 2, 3, 4, 5, CHENG Hong-yan1, 2, 3, 4, 5, LI Da-wei1, 2, 3, 4, 5, WANG Yi-fan1, 2, 3, 4, 5, XU An-qi1, 2, 3, 4, 5, ZHANG Cai-yun1, 2, 3, 4, 5

1. Anhui Province Key Laboratory of Pharmaceutical Preparation Technology and Application, School of Pharmacy, Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230012, China 2. Engineering Technology Research Center of Modernized Pharmaceutics, Anhui Education Department (AUCM), Hefei 230012, China 3. Anhui Genuine Chinese Medicinal Materials Quality Improvement Innovation Collaborative Center, Hefei 230012, China 4. Institute of Pharmaceutics, Anhui Academy of Chinese Medicine, Hefei 230012, China 5. Anhui Key Laboratory of Compound Chinese Materia Medica, Hefei 230012, China

Under the guidance of theory of traditional Chinese medicine to return to the meridian, the drugs that introduce meridian are the drugs that guide all kinds of drugs to place of disease. Bingpian (), Shichangpu (), Shexiang (), Suhexiang (), Anxixiang () and other aromatic herbal medicines have the function of upward priming, which can improve permeability of blood-brain barrier, promote other drugs to penetrate blood-brain barrier through upward priming, and improve bioavailability of other drugs and brain tissue distribution. In this paper, the recent studies on regulation of blood-brain barrier permeability and its mechanism of action by borneol, calamus and other meridian induction drugs, and the construction of a new type of brain targeted drug delivery system by combining aromatically-induced meridian induction drugs with modern preparations were reviewed to enrich the scientific connotation of meridian induction drugs and provide a new strategy for the design of a new type of brain targeted drug delivery system.

guiding drug; leading medicine up; blood brain barrier; brain targeting drug delivery system;;;

R283

A

0253 - 2670(2023)10 - 3312 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.10.028

2022-12-20

安徽省科技重大專項項目（202203a07020031）；安徽省教育廳基金項目（KJ2021ZD0065）

方 亮，碩士研究生，研究方向為中藥納米制劑及其初步藥動學。E-mail: 1932703517@qq.com

張彩云，博士，教授，從事中藥制劑和緩控釋納米制劑及藥動學研究。E-mail: cyzhang6@ustc.edu.cn

[責任編輯 趙慧亮]