抗菌藥物聯合替米沙坦治療肝硬化合并感染患者的效果及對NF-κB信號通路、PGE2水平的影響

邱小琴（湖北科技學院附屬浠水醫院,湖北 黃岡 438200）

肝硬化是目前臨床中較為常見的免疫缺陷疾病，患者在出現肝硬化后極易導致感染幾率增高，容易出現多種微生物感染[1]。此外，肝硬化患者在合并感染后極易導致患者病情加重并可能導致患者觸發其他臟器功能衰竭，甚至可能導致患者死亡[2]。有研究指出，住院期間部分肝硬化患者均出現細菌感染，其中約30%以上的肝硬化患者最終由于合并出現細菌感染而死亡[3]。一般情況下，肺、腹腔、尿路、膽道及軟組織等是最為常見的肝硬化患者感染的高發部位，并以自發性腹膜炎最為常見，且革蘭氏陰性菌也是最為常見的致病菌[4]。如何對肝硬化合并感染患者進行有效治療，對改善患者預后質量具有十分重要的意義[5]。有學者指出替米沙坦屬于血管緊張素Ⅱ型受體拮抗劑，其具有抗纖維化和降低門靜脈血壓的作用[6]，但其在肝硬化合并感染患者中的應用仍鮮有報道，因而本研究旨在分析抗菌藥物聯合替米沙坦治療肝硬化合并感染患者的效果及對NF-κB信號通路、前列腺素2（PGE2）水平的影響。

1 資料與方法

1.1入組標準 ①患者符合《慢性乙型肝炎防治指南》[7]中失代償期肝硬化診斷標準；②經實驗室病理學檢查確診為感染；③非腫瘤患者；④預計生存期大于2年；⑤對本研究知情并簽署知情同意書。

表5 患者血中NF-κB信號通路蛋白水平檢測結果

1.2排除標準 ①合并心、肝、腎功能嚴重異常者；②入組一周內發生感染者；③精神異常無法配合本研究者；④未遵醫囑用藥和隨訪者；⑤主動申請退出本研究者。

1.3一般資料 將2020年1月-2021年12月期間收治的120例肝硬化合并感染者依照隨機信封法分為觀察組及對照組。觀察組患者中男47例，女13例，年齡（47.29±8.12）歲，WBC（5.33±1.28）×109/L，ALB（43.72±7.19）g/L，肝硬化病因分析：病毒性肝炎51例、酒精性肝病5例、自身免疫性肝病4例，Child分級：B級43例、C級17例，對照組患者中男45例，女15例，年齡（48.14±9.13）歲，WBC（5.43±1.34）×109/L，ALB（44.02±7.65）g/L，肝硬化病因分析：病毒性肝炎52例、酒精性肝病4例、自身免疫性肝病4例，Child分級：B級41例、C級19例，兩組患者一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），分組合理。本研究經我院倫理委員會審議并批準。

1.4方法 對照組采用常規護肝保肝方案治療，并同時采用第三代頭孢方案進行治療，每天三次，每次1.5g，靜脈滴注，持續用藥一周。觀察組在對照組基礎上口服替米沙坦治療，劑量為80mg/d，持續性治療四周。

1.5觀察指標 本組研究中在治療前后采集患者空腹靜脈血，檢測患者血中凝血酶原時間及膽紅素濃度，并依照凝血酶原時間及膽紅素濃度對患者治療療效進行評估，其中有效患者評估標準為感染發燒癥狀消失，精神狀態正常，且血中中性粒細胞數據為擴散且趨于正常。治療前后收集血清并檢測血中TNF-α、hs-CRP及IL-6炎性因子水平。同期采用酶聯免疫吸附法檢測患者血中NF-κB及PEG2水平，并檢測患者血中TLR2、TLR4、抑制蛋白（IκBa）水平。

1.6統計學方法 使用SPSS20.0數理統計包進行統計分析，采用百分率表示計數資料，采用均值±標準差表示計量資料，分別用卡方和t檢驗，P＜0.05表示差異存在統計學意義。

2 結果

2.1患者血中膽紅素及凝血酶原時間檢測結果 本組研究結果顯示，治療前兩組患者膽紅素及凝血酶原時間無明顯差異（t=0.134，P＞0.05），治療后兩組患者血中膽紅素及凝血酶原時間均顯著降低（t=19.587，P＜0.05），治療后觀察組患者血中膽紅素及凝血酶原時間水平顯著低于對照組（t=10.019，P＜0.05），詳見表1。

表1 患者血中膽紅素及凝血酶原時間檢測結果

2.2患者治療有效率調查結果 本組研究結果顯示，觀察組治療有效率明顯高于對照組，且差異存在統計學意義（χ2=32.371，P＜0.05），詳見表2。

表2 患者治療有效率調查結果

2.3患者血清中炎性因子調查結果 本組研究結果顯示，治療前兩組患者TNF-α、IL-6及hs-CRP無明顯差異（t=0.091、0.076、0.120，P＞0.05），治療后兩組患者血中TNF-α、IL-6及hs-CRP均顯著降低（t=9.781、10.120、12.341，P＜0.05），治療后觀察組患者血中TNF-α、IL-6及hs-CRP水平顯著低于對照組（t=8.911、13.110、15.871，P＜0.05），詳見表3。

2.4患者血中PGE2水平檢測結果 本組研究結果顯示，治療前兩組患者PGE2無明顯差異（t=1.000，P＞0.05），治療后兩組患者血中PGE2均顯著降低（t=5.190，P＜0.05），治療后觀察組患者血中PGE2水平顯著低于對照組（t=8.340，P＜0.05），詳見表4。

表4 患者血中PGE2水平檢測結果

2.5患者血中NF-κB信號通路蛋白水平檢測結果 本組研究結果顯示，治療前兩組患者NF-κB、TLR2、TLR4及IκBa無明顯差異（t=0.101、0.189、0.201、0.010，P＞0.05），治療后兩組患者血中NF-κB、TLR2、TLR4均明顯降低，IκBa明顯升高，且差異存統計學意義（t=10.151、12.139、9.001、11.310，P＜0.05），治療后觀察組患者血中NF-κB、TLR2、TLR4水平明顯低于對照組，IκBa明顯高于對照組，且差異存在統計學意義（t=19.051、11.129、14.201、13.010，P＜0.05），詳見表4。

3 討論

3.1研究意義 有研究指出，肝硬化患者由于自身免疫力的降低常導致其出現感染等并發癥，且肝硬化患者在出現感染后常可能導致其病情加速惡化，并可能最終導致患者出現多器官臟器功能喪失，嚴重威脅患者生命安全[8]。肝臟是人體內重要的臟器，其在人體免疫及防疫過程中扮演十分重要的角色，但肝硬化患者由于其肝臟異常伴隨出現免疫低下及防疫功能紊亂，其對感染的抵抗力較弱，并抑制患者體內中性粒細胞功能[9]。此外，在肝硬化患者合并感染后，其體內常釋放大量內毒素進入血液循環，并可能誘發內源性感染和內毒素血癥，并可能導致患者出現血流動力學改變，誘發肝腎綜合征、上消化道出血、肝性腦病等多種并發癥的發生及發展[10]。此外，有研究指出，在肝硬化患者合并出現感染后及時有效地采取合適的方案對其進行治療具有十分重要的意義，能延緩患者病情進展，提高治療質量[11]。

3.2同類研究 TLRs是人體內十分重要的具有高度保守性的跨膜受體，其參與體內多種級聯信號翻譯，在免疫炎性反應、胰島素抵抗等多種病理性變化過程中起到十分重要的作用，并可能在肝硬化及代謝性綜合征等疾病發生和發展過程中扮演重要角色[12]。有研究指出，TLRs與其配體結合后可有效激活NF-κB等炎癥信號通路，并可能導致多種血管活性物質釋放入血，并激活人體內交感神經，導致體內出現繼發性級聯反應[13]。有學者通過對肝硬化合并感染患者的血液樣本采用質譜分析，結果顯示，肝硬化合并感染患者血中PGE2水平明顯高于健康者，PGE2可顯著降低巨噬細胞的殺菌能力并減少巨噬細胞的促炎癥因子合成[14]。有學者采用動物模型分析結果顯示，在肝病免疫功能失調的發生及發展過程中PGE2起到關鍵性作用[15]。

3.3研究結果 觀察組治療有效率明顯高于對照組，且觀察組患者治療后血中膽紅素、凝血酶原時間均明顯低于對照組。此外，治療后觀察組患者血中TNF-α、IL-6、hs-CRP均明顯低于對照組，血中PGE2、NF-κB、TLR2、TLR4均明顯低于對照組，IκBa明顯高于對照組。本研究結果顯示，觀察組患者采用抗菌藥物聯合替米沙坦治療，可有效提高臨床療效，并降低患者體內炎癥因子水平，有效降低患者PGE2及NF-κB信號通路中刺激性因子水平，降低抑制性因子水平，有效改善患者病情，并調控相關信號通路表達。分析認為，肝硬化合并感染患者采用抗菌藥物聯合替米沙坦治療的同時可有效阻斷血管緊張素的生物活性，減弱肝細胞的分裂、收縮和增生，并下調轉化生長因子水平，有效阻斷肝纖維化進程，調節相關轉錄因子水平，有效抑制體內多種炎癥生長因子水平，進而改善患者病情，提高臨床療效。

綜上所述，肝硬化合并感染患者采用抗菌藥物合并替米沙坦治療可顯著提高臨床療效，降低血中PGE2水平并改善NF-κB信號通路激活和抑制狀態。但本研究并未對患者進行長期隨訪，仍有待后續深入研究分析。