PTX3與AECOPD患者3年死亡率的相關性研究

劉佳妤,婁林,閆小京（天津市北辰醫院,天津 300134）

慢性阻塞性肺疾病目前具體致病機制尚未明確，考慮為多種因素綜合作用所致，包括環境、遺傳、炎性因子相關等，其臨床癥狀主要為咳嗽、咳痰，在肺部的改變主要以結構異常以及肺功能受損為主要特征，在我國慢性阻塞性肺疾病是一種呼吸科常見的高發病[1-2]。而對于慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者而言，往往患者病情進展迅速，對于這類患者如何在臨床早期找到一個適合的指標去快速判斷患者的預后，是臨床的一個難點也是一個熱點。而正五聚蛋白3（PTX3）作為一種近些年來新發現的與COPD密切相關的炎性因子，部分研究顯示其可能預測AECOPD患者的預后[3]，在國內各位同仁的相關研究基礎之上，為分析PTX3與AECOPD患者3年死亡率的相關性，筆者特進行本次研究，現將相關研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2017年1月31日-2018年1月31日于我科住院的AECOPD患者109例進行回顧性的隊列研究。本次研究中納入的109例患者均符合中華醫學會對于AECOPD的診斷標準[4]，109例患者中男性有68例，女性有41例，平均年齡為（71.64±6.89）歲，BMI為（22.87±1.78）kg/m2。吸煙人數為90例，合并心力衰竭30人，冠心病20人。納入標準：①診斷符合中華醫學會關于AECOPD診斷指南的標準；②臨床各項資料完整沒有缺項，并且能堅持隨訪的患者。排除標準：①合并其他肺部疾病的患者，包括：肺結核、肺間質纖維化、肺癌等；②具有免疫抑制的患者（包括合并HIV、長期口服免疫抑制劑以及進行脾臟切除手術的患者）；③合并惡性腫瘤以及血液疾病的患者；④患有精神疾病的患者。本研究經醫院倫理委員會審批通過。

1.2血清PTX3在我中心的測定方法 我院目前對于血清PTX3均在患者入院后24小時內完成檢測，首先在患者空腹的情況下，采集肘靜脈血5ml，隨后對這5ml血采用EDTA進行抗凝，將試管放置于常溫下2小時后進行離心處理，離心速度設置為3000r/min，取試管內的上清液使用酶聯免疫法測定PTX3的值，生物試劑測定盒由賽培生物提供。

1.3研究方法以及觀察指標 回顧納入本次研究的所有患者的基本臨床資料，同時包括患者入院后常規的實驗室資料，包括：C反應蛋白（CRP）、白細胞計數（WBC）、淋巴細胞計數（LC）以及肝腎功能其他常規指標。通過查閱患者的病歷，以電話、網絡、醫院面對面復診等方式進行隨訪，隨訪3年，通過PTX3預測AECOPD患者的全因死亡曲線的最佳截斷值進行分組，分為高PTX3組（PTX3≥最佳截斷值）和低PTX3組（PTX3＜最佳截斷值），對比并分析高PTX3組和低PTX3組的一般臨床資料、相關實驗室指標、并發癥以及最后臨床結局，分析PTX3與AECOPD患者3年死亡率的相關性。

1.4統計學處理 本次研究所涉及的數據采用SPSS22.0進行統計分析，其中計數資料的比較采用χ2檢驗，計量資料的比較采用t檢驗，利用ROC曲線確定PTX3預測AECOPD患者的全因死亡曲線的最佳截斷值，同時利用Spearman相關性分析可能影響PTX3的相關影響因素和指標，利用線性回歸分析可能影響PTX3的獨立影響因素，其中生存曲線采用Kaplan-Meier法進行繪制，高PTX3與低PTX3組生存率的差異采用Log-Rank法進行分析，并運用COX模型分析AECOPD患者的全因死亡的危險因素，P＜0.05表示具有統計學意義。

2 結果

2.1本次研究一般結果 本次研究中所有患者均隨訪到位，未出現丟失患者，所有患者的3年死亡率為 39.45%（43例），死亡的43例患者中男性為30例，女性為13例，吸煙患者為36例，平均年齡（68.98±4.89）歲，合并心力衰竭20例，冠心病10例。

2.2PTX3預測AECOPD患者死亡的ROC曲線 PTX3預測AECOPD患者死亡的ROC曲線下面積為0.868，靈敏度83.52%，特異度74.16%，其最佳截斷值（臨界值）為10.43，具體結果見表1以及圖1。

表1 PTX3預測AECOPD患者死亡的ROC曲線相關數據

圖1 PTX3預測AECOPD患者死亡的ROC曲線

2.3高PTX3組與低PTX3組的臨床基線資料比較 按照PTX3的最佳截斷值進行分組，其中高PTX3組為33人，低PTX3組為76人，高PTX3組與低PTX3組患者在白細胞（WBC）、C反應蛋白（CRP）、淋巴細胞計數（LC）上均存在統計學差異（P＜0.05），具體結果見表2。

表2 高PTX3組與低PTX3組的臨床基線資料比較

2.4PTX3相關影響因素的Spearman相關性分析 在進行Spearman相關性分析后得出PTX3與LC、嗜酸性細胞計數、生存時間呈負相關，PTX3與D-二聚體、WBC以及中性粒細胞呈正相關，具體結果見表3。

表3 相關影響因素的Spearman相關性分析

2.5多元線性回歸中影響PTX3的影響因素分析 在多元線性回歸分析中得出PTX3的獨立影響因素為CRP、WBC和D-二聚體，具體結果見表4。

表4 多元線性回歸中影響PTX3的影響因素分析

2.6高PTX3組與低PTX3組的Kaplan-Meier法生存曲線比較 所有患者的3年死亡率為39.45%（43例），其中高PTX3組有26例（60.47%），低PTX3組為17例（39.53%），患者的平均生存時間為27.08個月，ROC曲線已經證實PTX3預測AECOPD全因死亡的閾值為10.43，以10.43為臨界值進行分組，比較兩組生存率的差異。Kaplan-Meier法顯示低PTX3組的3年生存率高于高PTX3組，具體情況見圖2。

圖2 高PTX3組與低PTX3組的Kaplan-Meier法生存曲線

2.7影響AECOPD患者3年死亡率的影響因素分析 將所有可能影響AECOPD患者3年死亡率的因素作為自變量進行單因素COX分析，再將其中有意義的指標納入多因素COX分析模型中進行分析，最后單因素COX顯示影響AECOPD患者3年死亡率的單因素為：合并心力衰竭、PTX3、BMI、D-二聚體；最后多因素COX模型分析顯示，影響AECOPD患者3年死亡率的獨立危險因素為PTX3，具體結果見表5、表6。

表5 影響AECOPD患者3年死亡率的單因素COX分析

表6 影響AECOPD患者3年死亡率的多因素分析

3 討論

COPD患者的主要病理生理改變是以肺組織慢性破壞為主的炎性疾病，患者的主要臨床癥狀表現為咳痰、咳嗽以及氣短。近些年來隨著我國工業化程度的不斷加快，以及部分地區空氣污染的加重，目前我國COPD的發病率呈現出一種逐漸升高的趨勢，雖然目前考慮COPD的致病機制比較復雜，但是作為一種炎性疾病，其發病的可能原因之一為定植于氣道內的細菌或者病毒誘導相應細胞釋放炎性介質，從而誘發COPD[5-7]。而AECOPD患者，相對于穩定期的COPD患者而言，其整體肺功能更差，具有更為嚴重的呼吸道和全身炎癥反應，對于這類患者，如果能尋找到一個臨床可以量化的檢測指標，從而判斷患者的預后和近期的死亡率，則具有重大的實際意義。部分學者前幾年相關的研究結果顯示[3]，PTX3可以預測AECOPD患者的近期預后，故筆者考慮，極有可能PTX3與AECOPD患者的3年死亡率也存在相關性，故進行本次研究，探討兩者的相關性。

PTX3于20世紀90年代由美國科學家首次發現，從構成上來說，與CPR蛋白同屬于正五聚蛋白家族，為長鏈五聚體蛋白，其結構構成中含有放射狀的1個五聚體蛋白，在生物學特征上PTX3有豐富的來源，接受多種途徑的信號轉換，廣泛地參與體液免疫反應[8-12]。PTX3作為一種急性期的蛋白，在正常人體內呈現為低表達，而在發生炎癥反應或者感染的人群中呈現為高表達，在這類人群中的敏感性和特異性均較高，既往國內部分學者的研究中顯示[3]，PTX3與老年AECOPD患者的嚴重程度密切相關，是預測該類患者死亡的獨立危險因素。為此，在前期研究基礎上，筆者團隊首先通過PTX3預測AECOPD患者的全因死亡曲線的最佳截斷值10.43進行分組，分為高PTX3組（PTX3≥10.43）和低PTX3組（PTX3＜10.43），其中ROC曲線提示，對于AECOPD患者而言，PTX3具有較高的靈敏度和特異度預測這類患者的死亡情況。在對高PTX3組以及低PTX3組的各項臨床資料比較中，筆者發現了與炎癥反應相關的指標：高PTX3組與低PTX3組患者在白細胞（WBC）、C反應蛋白（CRP）、淋巴細胞計數（LC）上均存在統計學差異（P＜0.05），其中高PTX3組的WBC、CRP以及LC顯著高于低PTX3組。WBC、CRP作為一種傳統的炎癥反應指標，在炎癥較為嚴重的患者中呈現出一種高表達，而LC在高PTX3組中呈現出高表達的原因筆者考慮為，淋巴細胞計數更多地代表為一種機體的免疫功能，部分學者認為在人體感染細菌或者病毒后，會引起整個機體的慢性免疫反應[13-14]，筆者考慮可能是這個原因導致高PTX3組的LC高于低PTX3組。在進一步觀察可能影響PTX3的因素時，筆者選擇進行Spearman相關性分析。分析后得出PTX3與LC、嗜酸性細胞計數、生存時間呈負相關，PTX3與D-二聚體、WBC以及中性粒細胞呈正相關，這一結果提示PTX3與炎性反應程度呈正相關，極有可能與AECOPD患者的生存時間存在明確的關聯。在更進一步的多元線性回歸分析中得出PTX3的獨立影響因素為CRP、WBC和D-二聚體，CRP、WBC作為炎性反應標志物，獨立影響PTX3表達在意料之中，而D-二聚體相應的研究顯示，對于AECOPD的患者而言，長期的缺氧伴隨著CO2的潴留，AECOPD患者的血液處于一個高凝的狀態[15]，同時部分研究還顯示D-二聚體的水平與CRP相關，故D-二聚體的水平可能也會影響到PTX3的表達，在預后不良的AECOPD患者中，CRP、WBC和D-二聚體、PTX3均呈現出高表達。為了進一步在統計學上驗證PTX3是否能有效預測AECOPD患者的死亡率，Kaplan-Meier法顯示低PTX3組的3年生存率高于高PTX3組，而這一結果與實際隨訪結果符合。最后，筆者團隊將所有可能影響AECOPD患者3年死亡率的因素作為自變量進行單因素COX分析，再將其中有意義的指標納入多因素COX分析模型中進行分析，最后單因素COX顯示影響AECOPD患者3年死亡率的單因素為：合并心力衰竭、PTX3、BMI、D-二聚體；最后多因素COX模型分析顯示，影響AECOPD患者3年死亡率的獨立危險因素為PTX3。

綜上所述，通過本次研究顯示，PTX3是AECOPD患者全因死亡的獨立危險因素，入院早期檢測PTX3可以更好地評估患者的預后，對于入院初期血清PTX3水平呈高表達的患者，應給予更為積極的干預措施，包括進行一些延續性的醫療護理，從而能最大程度降低這類患者的3年死亡率，提高這類患者的總體生活質量。