基于國家專利數據庫探析中藥復方治療甲狀腺功能亢進癥的用藥規律*

賈思鋒,譚艷,謝敏,趙勇,左新河,

1.湖北中醫藥大學,湖北 武漢 430061; 2.湖北省中醫院,湖北 武漢 430074

甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)是甲狀腺分泌過多導致機體興奮性增高和代謝亢進的一種全身性自身免疫性疾病,臨床上多因毒性彌漫性甲狀腺腫(又稱Graves病)所致,占甲亢的80%以上[1]。據報道,我國十城市(北京、成都、廣州、貴陽、濟南、南京、上海、沈陽、武漢、西安)甲亢患病率為3.7%[2]。目前甲亢的治療主要包括抗甲狀腺藥物治療、放射碘治療和手術治療[3],但均存在一定的缺陷及不足,如藥物治療周期長,易復發,易發生甲狀腺功能減退等。研究表明,中醫藥治療及輔助治療甲亢具有一定優勢[4-6]。本文基于國家專利數據庫,利用數據挖掘技術對中醫藥治療甲亢的專利復方進行分析,以期為中醫藥臨床治療甲亢提供參考[7]。

1 資料與方法

1.1 數據來源進入中國專利公布公告網(http://epub.sipo.gov.cn),選擇“高級查詢”頁面,在專利類型欄同時點擊“發明授權”(發明創造者取得發明專利后,和他人對發明專利的授權范圍以及時間所達成的約定,被授權人在其授權范圍內使用該發明專利)及“發明公布”(發明專利申請從發出初審合格通知書起進入公布階段),分別以“甲狀腺功能亢進癥”“甲亢”“Graves病”和“中藥”“中草藥”“中成藥”“復方”“方劑”輸入文本欄,使用機器檢索與人工檢索相結合的方式,精確檢索至2021年12月31日所有治療甲狀腺功能亢進癥的中藥專利復方。

1.2 數據納入標準①國家專利數據庫中公布的以治療甲狀腺功能亢進癥為目的中藥復方專利;②專利項目名稱未提及,但詳情頁中明確說明治療甲狀腺功能亢進癥的專利;③藥物劑型不限。

1.3 數據排除標準①兼治而非主治甲狀腺功能亢進癥的專利;②含中藥提取物的專利;③中西醫藥物共存的專利;④以民族醫藥為主的專利;⑤藥物組成相同的專利;⑥飲品、保健品類專利;⑦非中藥內服的專利。

1.4 數據規范與名稱處理利用Microsoft Excel 2019分別錄入與專利相關的申請人、設計名稱、公開日期、公開號、主治證型、治法及藥物組成信息。據《中華人民共和國藥典》和《中藥學》對藥物名稱進行規范化處理,如“山萸肉”規范為“山茱萸”“地鱉重”規范為“土鱉蟲”“浙貝”規范為“浙貝母”“旱蓮草”規范為“墨旱蓮”等。

1.5 數據核對與導入雙人雙機采取同一標準檢索治療甲狀腺功能亢進癥的中藥復方專利,結果核對后錄入Microsoft Excel表中,確保專利數據的統一性。對Microsoft Excel表中藥物數據進行二值化處理,藥物出現為1,不出現為0。

1.6 數據分析本研究主要借助Microsoft Excel 2019、IBM SPSS Modeler18.0和IBM SPSS Statistics 25進行數據分析。利用Microsoft Excel 2019對治療甲狀腺功能亢進癥中藥的頻次、功效、性味、歸經進行統計分析;借助IBM SPSS Modeler18.0 軟件,基于Apriori算法對藥物進行關聯規則分析,利用Cytoscape 3.8.2實現高頻藥物的可視化web顯示;最后運用IBM SPSS Statistics 25軟件進行高頻藥物聚類分析,結合中藥學及方劑學藥物分類法得到同質性高的藥物類別。

2 結果

2.1 專利公布情況分析通過檢索國家專利數據庫,共獲得197篇專利項目,排除非主治甲亢專利7篇,含中藥提取物專利1篇,以民族醫藥為主的專利54篇,藥物組成相同的專利5篇,飲品、保健品專利2篇,非中藥內服的專利2篇,納入符合標準的有效專利126篇。

2.2 用藥頻次分析126項專利共涉及503味中藥,單項專利最多納入46味中藥,最少4味中藥,累計用藥頻次1 827次,平均每項專利包含9.37味中藥。其中用藥頻次及頻率位于前10的中藥依次為:夏枯草、白芍、牡蠣、生地黃、海藻、玄參、麥冬、柴胡、黃芪、當歸,共占總用藥頻次的20.19%。其中用藥≥12次的中藥有34味,共占總用藥頻次的44.17%,見表1。

對用藥頻次≥12次的中藥依據《中藥學》進行功效類別分析,各中藥類別使用頻率位于前3位的依次為:補虛藥(244次,30.24%)、清熱藥(173次,21.44%)、化痰止咳平喘藥(147次,18.22%),見圖1。

表1 126項治療甲亢中藥復方專利高頻藥物 次

圖1 中藥類別使用頻率

2.3 中藥性味及歸經分析對復方中503味藥物的主要性味及歸經進行統計分析,發現其藥性涉及寒、微寒、溫、平、微溫等9類,其中頻次前3的藥性依次為寒(480次,31.81%)、微寒(335次,23.20%)、溫(280次,18.56%);藥味涉及苦、甘、辛、咸、酸、微苦等12類,其中頻次前3的藥味依次為苦(739次,30.59%)、甘(648次,26.82%)、辛(452次,18.71%);歸經涉及12經,其中頻次前3的臟腑依次為肝(809次,22.04%)、肺(604,14.46%)、腎(523次,14.25%),見圖2-圖4。

（6）依托漳河信息化建設加快發展水務科技。漳河工程管理局在水利信息化建設基礎上，成立湖北省楚禹水務科技有限公司，已具備電子與智能化工程專業承包、信息系統集成及服務兩個二級資質和水資源論證、涉密信息系統集成乙級資質。公司研發的CYDSM-2000系列硬件設備已獲國家質檢總局頒發的全國工業產品生產許可證及安全生產許可證，通過軟件企業及軟件產品的“雙軟認證”并獲得六項國家版權局注冊的軟件著作權登記證書。

2.4 關聯規則分析將503味藥物導入到IBM SPSS Modeler 18.0軟件中,應用Apriori算法對藥物進行關聯規則分析,設置“最低條件支持度”為10,“最小規則置信度”為70%,得到專利復方中治療甲亢的藥物在配伍時同時出現且置信度較高的藥組,結果以“后項→前項”展示,按“支持度”由高到低排序。

圖2 503味中藥藥性圖

圖3 503味中藥藥味圖

圖4 503味中藥歸經圖

設置“最大前項數”為1,得到關聯規則4條,詳見表2。結果顯示支持度最高的關聯規則為海藻-昆布,實例30,支持度24.19%,置信度70%。

設置“最大前項數”為2,得到關聯規則26條,排除最大前項數為1的4條關聯規則,余22條,詳見表3。結果顯示支持度最高的關聯是生地黃、麥冬+白芍和夏枯草、牡蠣+白芍,均為實例18,支持度14.52%,置信度72.22%。

根據關聯規則分析結果,利用Cytoscape 3.8.2 繪制高頻藥物可視化分布圖,鏈接大小連續變化,通過線條粗細及透明度來表示藥物配伍關系的強弱。結果顯示,強配伍關系為夏枯草-白芍、玄參、牡蠣,見圖5。

表2 關聯規則分析表-最大前項數為1

表3 關聯規則分析表-最大前項數為2

圖5 高頻藥物關聯規則可視化分布圖

2.5 聚類分析將用藥頻次≥12次的34味中藥經過Excel表整理后導入到IBM SPSS Statistics 25中,選擇組間鏈接的聚類方法,進行皮爾遜相關性分析,根據聚類結果,結合《中藥學》及《方劑學》藥物分類方法,以紅線為界(此時藥物組合趨向于穩定),將藥物分為五類,第一類:海藻、昆布、青皮、蛤殼、陳皮,第二類:當歸、黃藥子,第三類:知母、澤瀉、牡蠣、玄參、牡丹皮、梔子、浙貝母、鉤藤,第四類:鱉甲、半夏、茯苓、白術、柴胡、生地黃、麥冬、白芍、山藥、黃芪、黨參、何首烏、香附、夏枯草、五味子,第五類:甘草、川芎、丹參、郁金,見圖6。

圖6 藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

甲狀腺功能亢進癥歸屬中醫“癭病”“中消”“心悸”等范疇,病位在頸前,病變臟腑為肝,累及心脾腎。中醫認為甲亢的發生與情志內傷、飲食不節、水土環境及體質相關,病機為氣滯、火旺、血瘀、痰濁膠結,凝于頸前。甲亢辨證分型包括肝郁氣滯證、陰虛陽亢證、氣陰兩虛證、痰瘀互結證[8]。治法主要為疏肝理氣、清瀉肝火、化痰軟堅、活血化瘀、益氣養陰等[9]。當患者出現早期臨床表現而尚未確診時,中醫藥可以提前干預,改善患者的相關癥狀[10-12]。

利用Excel表統計藥物使用頻次發現,常用治療甲亢的藥物有夏枯草、白芍、牡蠣、生地黃、海藻等。《神農本草經》記載:“夏枯草主寒熱、瘰疬……破癥,消癭結氣,腳腫濕痹。”常用于清肝火,散郁結,清頭目。有研究發現夏枯草口服液可以縮小甲狀腺腫大[13-14],療效明顯優于單純西藥治療[15]。《別錄》言白芍:“通順血脈,緩中,散惡血,逐賊血,去水氣,利膀胱與大小腸,消癰腫。”本品偏清補,常用于益陰養血,滋潤肝腎。現代藥理學研究發現,白芍主要成分為揮發油類、單萜類、三萜類及黃酮類化合物,具有抗炎鎮痛、保肝、抗血栓、調節機體免疫等作用[16]。牡蠣,首載于《神農本草經》,位列上品,有平肝潛陽、軟堅散結、收斂固澀之功效。趙冠華等[17]研究了硫酸酯化牡蠣多糖對實驗性肝損傷的保護作用,發現硫酸酯化牡蠣多糖可顯著減輕肝細胞損傷程度。李杲謂生地黃:“能益腎水而治血。”本品養陰生津,常用于治療甲亢氣陰兩虛證或陰虛內熱證。生地黃具有雙向調節作用,能降低耗氧量,增加體重,使腦腎上腺素B-受體的最大結合容量趨于正常[9]]。海藻作為含碘量高達814.59 μg·g-1的富碘中藥[18],可明顯降低甲亢大鼠血清總三碘甲腺原氨酸與總甲狀腺素水平[19]。

關聯規則分析顯示,設置最大前項數為1時,得到關聯規則4條:海藻-昆布,白芍-山藥,夏枯草-山藥,夏枯草-半夏。其中以海藻-昆布支持度最高,為24.19%。海藻與昆布同歸肝經、胃經、腎經,都以軟堅散結、消痰利水見長,《本草備藥》曾言:“昆布功同海藻而少滑,性雄。”臨床上二者常相須為用,昆布-海藻作為治療Graves病的代表性富碘中藥,現已有專家共識對其進行規范化應用[20]。孫遠等[21]分析明清醫家治療癭病的用藥規律,以海藻-昆布藥對出現頻率最高。曹擁軍等[22]應用海藻-昆布藥對聯合甲巰咪唑治療初發Graves病,發現可以快速改善甲狀腺功能,減輕患者癥狀,增強患者免疫調節能力。進一步對高頻藥物進行分析,設置最大前項數為2時,得到關聯規則26條。以“生地黃、麥冬-白芍”和“夏枯草、牡蠣-白芍”支持度最高,均為14.52%。生地黃滋陰清熱生津,麥冬補陰,白芍補血,重在益氣養陰,加夏枯草、牡蠣更添軟堅散結之意。本研究結果與大多數醫家臨床用藥相符合,如劉喜明教授治療甲亢時主張“甘酸微寒以滋營陰”,運用白芍、麥冬、五味子等藥[23]。國醫大師徐經世提出“清肝瀉火散結法”,以夏枯草、黃藥子為主藥,配以麥冬、白芍、北沙參等起到壯水之主以制陽光的作用[24]。丁治國教授自擬甲亢基礎方,方藥包含夏枯草、白芍、麥冬、牡蠣、郁金、香附、白術等[25]。

對34味高頻中藥進行聚類分析,共得出5個聚類組合。聚1類:海藻、昆布、青皮、蛤殼、陳皮藥物組合以理氣藥和化痰止咳平喘藥為主,是四海舒郁丸化裁,功擅疏肝理氣,化痰消癭,治療氣郁痰阻證。聚3類:知母、澤瀉、牡蠣、玄參、牡丹皮、梔子、浙貝母、鉤藤組合以清熱藥和化痰止咳平喘藥為主,是消瘰丸化裁,功擅清熱瀉火,化痰散結,治療肝火亢盛證。聚4類:鱉甲、半夏、茯苓、白術、柴胡、生地黃、麥冬、白芍、山藥、黃芪、黨參、何首烏、香附、夏枯草、五味子組合以補虛藥為主,是參芪二夏湯化裁[26],功擅益氣養陰,化痰散結,治療氣陰兩虛證。聚類分析顯示,治療甲亢以疏肝理氣、化痰散結、清熱瀉火和益氣養陰的藥物為主。

綜上所述,本研究基于國家專利數據庫,利用數據挖掘技術對調治甲狀腺功能亢進癥的專利復方用藥規律進行分析總結,結果顯示:治療甲亢的藥物以補虛藥、清熱藥、止咳化痰平喘藥為主,用藥規律多以疏肝理氣、化痰散結、清熱瀉火和益氣養陰為法,標本兼顧。這與甲亢的主要治法相吻合,也為甲狀腺功能亢進癥的新藥研發提供了一定的參考。但本研究也存在一些不足,如在檢索數據庫時發現申請甲亢的專利復方主要中心點在于疾病,對證候提及較少,因此未能呈現出證候分析表與證-藥數據表;此外,相關專利樣本量較小,使得研究結果精確度略顯不足,臨床治療時仍需辨證論治。