安徽省中藥注射劑生產企業監督檢查情況分析與改進策略*

王 浩，胡士高，袁建龍

（1. 安徽省藥品審評查驗中心，安徽 合肥 230051； 2. 福建省藥品審評與監測評價中心，福建 福州 350003）

中藥注射劑是在中醫藥理論指導下，經現代科技從天然藥物的單方或復方中提取有效物質制成的可注射于人體的滅菌制劑［1］。相對于傳統的中藥劑型，中藥注射劑因生物利用度高、療效好、起效快，且適用于無法口服給藥的患者，在心腦血管疾病、腫瘤類疾病、病毒感染類疾病等的治療中發揮著重要作用［2］。但中藥注射劑多以藥材或飲片為原料經提取制備而成，客觀上存在雜質、有效物質含量差異較大、易帶入熱原等問題，且藥品不良反應（ADR）發生率高。隨著藥品生產質量管理規范（GMP）認證的取消，藥品監管部門由5年1 次的認證檢查改為隨時對GMP執行情況進行檢查，以監督企業的合規性。根據《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》《藥品檢查管理辦法（試行）》《藥品生產監督管理辦法》《安徽省中藥生產專項檢查工作實施方案》的相關規定，安徽省藥品審評查驗中心受省藥品監督管理局委托，對全省6家中藥注射劑生產企業進行監督檢查。本研究中分析了GMP 認證取消后安徽省中藥注射劑生產企業的監督檢查情況，旨在為促進中藥注射劑質量管理水平與產品質量的提升提供參考。現報道如下。

1 生產現狀

安徽省現持有中藥注射劑批準文號的生產企業共8 家，持有批準文號最多的企業為安徽鳳陽科苑藥業有限公司（9 個），其次為安徽華潤金蟾藥業股份有限公司（2個）、安徽金太陽生化藥業有限公司（1個）、上海華源安徽錦輝制藥有限公司（1 個）、蕪湖楊燕制藥有限公司（1個）、安徽天洋藥業有限公司（1個）、馬鞍山豐原制藥有限公司（1 個）、安徽省百春制藥有限公司（1 個）。其中，馬鞍山豐原制藥有限公司、安徽省百春制藥有限公司所持品種為長期不生產品種，不在監督檢查范圍內。其余6家企業常年生產的品種為伊痛舒注射液、白花蛇舌草注射液（安徽鳳陽科苑藥業有限公司），華蟾素注射液（安徽華潤金蟾藥業股份有限公司），復方麝香注射液（安徽金太陽生化藥業有限公司），丹參滴注液（上海華源安徽錦輝制藥有限公司、安徽天洋藥業有限公司），驅蟲斑鳩菊注射液（蕪湖楊燕制藥有限公司）。

2 檢查情況

2.1 總體情況

2021年對上述6 家中藥注射劑生產企業進行監督檢查，檢查結果為符合要求或基本符合要求；均未發現關鍵處方工藝與注冊申報不一致等嚴重問題；共發現缺陷70 項，包括主要缺陷4 項（5.71%）、一般缺陷66 項（94.29%），無嚴重缺陷，平均每家企業缺陷約12項。

缺陷主要集中于質量控制與質量保證、文件管理、附錄無菌藥品3 個章節，分別有14 項（20.00%）、12 項（17.14%）、10 項（14.29%），提示安徽省中藥注射劑生產企業在實施GMP 及其相關附錄規定時存在部分共性的問題。詳見表1。

表1 缺陷項目分布Tab.1 Distribution of defective items

2.2 缺陷情況

質量控制與質量保證：質量控制與質量保證是保障藥品質量的關鍵要素［3］，缺陷主要體現在變更控制、偏差處理、取樣、確認與驗證4個方面。相關缺陷及舉例見表2。

表2 質量控制與質量保證缺陷類型及舉例Tab.2 Defective item types and examples of quality control and quality assurance

文件管理：文件管理章節的缺陷主要為未按要求進行文件管理，其次為文件規定或記錄信息不全面或缺失。相關缺陷及舉例見表3。

表3 文件管理缺陷類型及舉例Tab.3 Defective item types and examples of quality management

附錄無菌藥品：中藥注射劑同其他無菌藥品一樣，滅菌工藝、無菌操作、除菌過濾等生產步驟是保證產品無菌關鍵工藝的控制點。檢查發現，中藥注射劑生產企業在附錄無菌藥品執行方面存在無菌保證水平不足的情況。相關缺陷及舉例見表4。

表4 附錄無菌藥品缺陷類型及舉例Tab.4 Defective item types and examples of Annex 1：sterile medicinal products

2.3 ADR 監測制度執行情況

6家中藥注射劑生產企業均設置了ADR監測部門，并指定專人負責相關工作，建立了藥物警戒、ADR 監測方面的文件制度，對ADR 進行收集、分析、報告，定期通過國家藥品不良反應監測系統提交藥物警戒年度報告。

3 主要缺陷分析與改進建議

3.1 主要缺陷分析

根據《藥品生產現場檢查風險評定指導原則》，將缺陷分為嚴重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，當與GMP 要求有較大偏離，且給產品質量帶來較大風險時，可認定為主要缺陷［3］。

缺陷舉例：2021年安徽省中藥注射劑生產企業監督檢查共發現以下4項主要缺陷。1）未對針劑車間最終滅菌生產線藥液配濾系統中藥、化學藥品注射液共線生產情況分別制訂清潔操作規程，清潔驗證理化檢測項目僅為總有機碳測試，未考慮化學藥品殘留對中藥注射劑的交叉污染；2）企業規定濾芯應專用，實際檢查發現企業為多品種共用；3）未對藥液配制結束至灌裝完成時限由12 h延長至17 h進行變更控制；4）未對中藥精制液滅菌時間出現異常的偏差進行充分的質量評估。

缺陷原因分析：1）企業質量風險管理意識薄弱，僅認為最終產品檢驗合格即可，對生產過程中產品共線生產問題等部分環節的風險未采取防控措施；2）文件執行力度不足，不能嚴格按文件對濾芯進行管理；3）企業對變更控制和偏差處理不深入，不能及時評估風險并采取糾正預防措施。

企業糾正與預防措施：針對中藥與化學藥品共線清潔驗證不充分的問題，企業進行共線生產風險評估，并選擇目標化學殘留物質重新開展清潔驗證；針對濾芯未專用的問題，企業按品種采購過濾器，并開展除菌過濾工藝驗證；針對變更控制和偏差處理不深入的問題，企業按規定進行評估控制，并采取糾正與預防措施。

3.2 改進建議

1）強化風險意識，切實做好確認與驗證。確認與驗證是確保企業按可靠的標準運行的基礎。企業應不斷強化風險意識，針對關鍵生產工藝、設備、清潔方法等進行充分的風險評估；同時結合中藥注射劑的特點，確定確認或驗證的范圍和程度，科學制訂驗證方案和分析評價驗證數據，切實做好確認與驗證工作［4］。建議企業在設計工藝時，通過風險評估的方法識別關鍵工藝參數，以便在后續的工藝確認階段針對性地摸索具體參數設置范圍，并保證生產過程的持續穩定。對于最終滅菌中藥注射劑，應重點關注水浴式滅菌柜的確認情況。涉及多品種共線產品的，清潔驗證應綜合考慮設備使用情況、所用清潔劑和消毒劑、取樣方法和取樣位置及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。中藥提取用溶劑需回收使用的，應制訂回收操作規程，并驗證回收乙醇的使用次數，制訂與其預定用途相適應的質量標準。

2）規范變更控制和偏差處理，保證質量體系穩定運行。變更控制和偏差處理是否得當、有效，是評價企業質量保證能力的重要評估指標，也是質量管理體系是否具有持續改進能力的重要評價因素［5］。發生變更時，應根據變更對藥品安全性、有效性和質量可控性產生影響的風險進行評估，對變更進行分類分級控制，參考相關變更研究技術指導原則，開展必要的研究，如變更所需驗證、額外的檢驗及穩定性考察［6］。對產品質量存在潛在影響的偏差，尤其是重大偏差，應由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查，并撰寫調查報告。對偏差處理不及時或不到位的缺陷進行原因分析，制訂切實可行的糾正預防措施，并對該措施執行的效果進行跟蹤確認。

3）提高文件管理水平，確保文件的適用性。文件管理是質量管理體系和風險管理體系的重要組成部分，對實際生產是否安全、規范起決定性作用［7］。首先，企業應精心設計、制訂、審核和發放文件，確保與企業的實際情況相配套，不能生搬硬套GMP 條款，記錄的設計及制訂要按實際生產工藝規程和檢驗規程等進行。建議企業在起草文件時，組織有關部門共同參與，確保制訂的文件既符合各部門內部工作需要，又符合整體要求，有助于各部門在嚴格履行各自職責的同時又能與相關部門的工作進行順利承接。其次，質量管理人員要充分履行職責，保證GMP 的有效實施，嚴格進行質量把關，及時提出存在的問題，并給予解決方法［8］。

4）重視過程控制，保證產品無菌。企業應結合自身產品工藝特點，開展常規性的風險評估，從環境潔凈度監測、滅菌工藝、無菌操作、過程取樣等生產和質量管理方面進行風險識別，評估無菌保證措施的有效性和適用性，不斷完善質量管理體系［9］。非最終滅菌產品涉及除菌過濾工序時，除菌過濾工藝驗證和培養基模擬灌裝試驗是關鍵。目前，多數企業的除菌過濾工藝驗證委托第三方檢測機構或生產廠家進行，建議企業在充分把握過濾工藝驗證要求的基礎上，評估過濾工藝風險，確定需要驗證的項目和程度，明確委托試驗協議中的具體驗證項目、驗證方法、分析方法等，確保過濾工藝驗證的完整性［10］；同時，建議企業將除菌過濾器作為對產品質量有直接影響的主要物料納入供應商管理，進行必要的審計，并簽訂質量協議。培養基模擬灌裝試驗應考慮無菌生產過程所涉及的工藝、設備、人員、操作時限等因素，盡可能模擬實際無菌生產全過程，特別是暴露操作、人工干預等高風險過程。

5）嚴控物料管理和生產管理。企業應依法履行供應商審核責任，嚴格按相關藥品標準（必要時包括補充檢驗方法）及要求對作為原料的中藥材和中藥飲片進行檢驗。對明顯低于市場采購價格的原藥材，企業應重點關注，核查票據是否真實，且是否與物料、賬冊、資金流向相符。按藥品標準規定的處方工藝投料生產，嚴禁使用不合格中藥材和中藥飲片，更不得使用摻雜摻假、染色增重、霉爛變質、被污染或提取過的中藥材和中藥飲片。外購中藥提取物應按處方要求及規定備案或批準，不得違規替代中藥飲片。生產過程的變更應經過研究、評估和驗證，并符合變更管理相關規定，不得未經審批、備案擅自實施重大、中等變更。

6）加強ADR 監測。中藥注射劑不良事件產生的原因主要是質量參差不齊及臨床不合理應用。2021年，國家藥品監督管理局發布了《藥物警戒質量管理規范》，規范和指導藥品上市許可持有人開展藥物警戒活動。藥品上市許可持有人應指定專門機構或人員負責中藥注射劑的ADR 報告和監測工作，主動收集ADR，及時分析ADR和調查質量投訴，對于存在安全隱患的藥品應主動召回，確保臨床用藥安全。中藥注射劑生產企業應按《藥品說明書和標簽管理規定》的要求，結合原衛生部、原國家食品藥品監督管理局、國家中醫藥管理局《關于進一步加強中藥注射劑生產和臨床使用管理的通知》，盡快完善藥品說明書的用法、ADR、注意事項、配伍禁忌等內容，指導臨床合理用藥，降低臨床使用風險［11］。

7）持續開展中藥注射劑研究工作。中藥注射劑由于其獨特的性質，成分復雜，活性成分不明確，生產過程中不穩定因素多，且中藥材質量受產地、種植、采收季節等的影響，故應最大限度地保留有效物質，清除有害物質，減少微生物的污染，確保產品達到無菌要求。2009年，原國家食品藥品監督管理局發布了《關于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，要求相關單位、部門和藥品生產企業對此項工作全面貫徹落實。中藥注射劑生產企業應對照《中藥注射劑安全性再評價質量控制要點》《中藥注射劑安全性再評價基本技術要求》，全面排查中藥注射劑生產環節可能產生的風險，主動采取有效措施，切實控制中藥注射劑的安全風險；同時，要求生產企業積極開展中藥注射劑質量標準的研究，確保中藥注射劑產品的質量。2017年，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，其中第二十五條提到：“對已上市藥品注射劑進行再評價，力爭用5 至10年左右時間基本完成。上市許可持有人須將批準上市時的研究情況、上市后持續研究情況等進行綜合分析，開展產品成分、作用機制和臨床療效研究，評估其安全性、有效性和質量可控性。”在國家對中藥注射劑管理日趨嚴格的形勢下，與國家對化學藥品的一致性評價要求類似，不能通過中藥注射劑再評價的品種將被淘汰。故各企業應重視對中藥注射劑的安全性再評價工作［1］。建議企業建立中藥材生產基地，使藥材生產加工規范化、標準化，逐步完善中藥材質量評價體系；按中藥注射劑再評價要求，積極研究原料、中間體和制劑的質量標準，提高企業內控標準，保證產品批間的一致性。對于多家企業生產的同一中藥注射劑，鼓勵生產企業、科研單位和行業協會聯合研究，共同提高產品質量標準。

中藥注射劑是中醫藥精髓的創新和傳承［12］，技術門檻高，質量要求嚴，具有其他劑型不可替代的突出優勢。企業應高度重視中藥注射劑的生產質量管理，嚴格執行GMP，重點關注提取環節的生產質量管理，保證生產投料與批準處方工藝的一致性。同時，開展相關質量研究，對變更、偏差進行充分評估，降低產品質量風險。目前，GMP 認證雖已取消，但監管標準和要求并未降低［13］。藥品監督管理局作為監督管理部門，應積極推動企業落實履行主體責任，嚴格完成中藥注射劑專項檢查任務，發現企業缺陷并及時提出，督促企業整改，以防質量不合格藥品流入市場，保證患者用藥安全、可靠。