血栓彈力圖在1 例經皮冠脈介入術術后急性期合并上消化道出血患者抗栓藥物治療方案調整中的應用*

王 曉，陳秋玲，謝守霞，劉 誠，柏承文

（廣東省深圳市人民醫院·暨南大學第二臨床醫學院·南方科技大學第一附屬醫院，廣東 深圳 518020）

經皮冠脈介入術（PCI）是目前創傷性最小、療效明顯、恢復快的冠狀動脈再通技術，已成為臨床治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）的主要手段［1］。PCI 術后常規口服阿司匹林和P2Y12 受體拮抗劑雙聯抗血小板治療（DAPT），能協同降低血小板活化和聚集，減少支架內血栓的形成。但DAPT 顯著降低冠心病患者血栓事件風險的同時會增加消化道損傷、出血的風險［2-3］。接受DAPT患者的年出血率為1.3%～4.6%，發生消化道出血時會影響預后，甚至增加死亡風險［4］。當患者在PCI術后急性期發生消化道出血時，抗栓治療方案是臨床醫師面臨的重大難題。目前，血栓彈力圖（TEG）被廣泛應用于臨床檢測，可指導抗栓藥物方案調整，提高療效及降低出血并發癥的發生風險。利用動態監測TEG 評價PCI 術后發生致命性出血事件患者血小板功能，個體化指導患者抗栓藥物選擇和劑量調整的研究較少。為此，本研究中探討了TEG 對臨床藥師調整PCI 術后急性期合并上消化道出血（UGIB）患者抗栓治療方案的指導作用。現報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例資料

患者，男，73 歲，身高160 cm，體質量70.5 kg，體質量指數27.54 kg/m2，因“胸痛半月”于2021年2月20日入院。半月前無明顯誘因出現胸痛，位置在胸骨周圍，為壓榨性疼痛，無他處放射痛，持續1～2 h，可自行緩解，伴胸悶，無大汗淋漓等，遂至外院就診。2月5日，外院冠狀動脈造影術（CAG）輔助檢查結果示，前降支近段70%狹窄，TIMI 血流3 級；回旋支遠段50%狹窄，TIMI 血流3 級；右冠中段彌漫90%狹窄伴迂曲，TIMI 血流3級；擬干預右冠未能成功。外院診斷為冠心病，三支病變，美國紐約心臟病協會（NYHA）分級心功能Ⅲ級；高血壓3 級（很高危）；慢性腎功能不全慢性腎臟病（CKD）3 期。患者自發病以來精神、睡眠尚可，胃納欠佳，大小便正常，體質量未見明顯增減。高血壓史10年余，最高收縮壓170～180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），予培哚普利叔丁胺片（8 mg、1天1次、口服）+硝苯地平控釋片（30 mg、1 天1 次、口服）治療，血壓控制可。診斷“慢性腎功能不全CKD 3 期”5年余。近4年來多次因“消化道出血”住院，并予輸血治療。2021年2月20日，于我院就診。診斷：急性冠脈綜合征，不穩定型心絞痛，心功能Ⅲ級（NYHA 分級）；高血壓3 級（很高危）；CKD 3 期。體格檢查示，體溫36.3 ℃，脈搏58 次/分，呼吸頻率20 次/分，血壓158/62 mmHg。神志清楚，雙肺可聞及少許濕羅音，心律齊。

1.2 治療經過

入院第1 天（2021年2月20日），輔助檢查示，肌酐（Cr）125 μmol/ L，凝血功能、肝功能、血常規等指標均未見異常。心電圖示，竇性心律，未見異常。予阿司匹林腸溶片（100 mg、每天1 次、口服）+ 硫酸氫氯吡格雷片（75 mg、每天1次、口服）行DAPT，阿托伐他汀鈣片（20 mg、每晚1 次、口服）調脂，培哚普利叔丁胺片（8 mg、每天1次、口服）+苯磺酸氨氯地平片（5 mg、每天1次、口服）降壓，泮托拉唑腸溶片（40 mg、每天1 次、口服）預防應激性潰瘍。

入院第2 天（2021年2月21日），9：25 行冠脈造影，并于右冠狀動脈植入2枚支架，術中共用肝素鈉注射液8 000 IU。

入院第4 天（2021年2月23日），生命體征平穩，患者訴昨日夜間陣發性腹痛，當日晨嘔吐黃綠色嘔吐物，伴排黑便，無胸悶、胸痛等，精神稍差。急查血紅蛋白（Hb）83 g/L，血小板計數（PLT）200×109/L，紅細胞比容（HCT）27.1%，隱血試驗（OB）陽性，凝血功能正常。電子胃鏡示，胃角可見1 個大小約4 mm×8 mm 的潰瘍灶，表覆白苔，取病理活檢后予鈦夾鉗夾治療，胃竇黏膜充血水腫，紅白相間，以紅色為主。經內鏡下止血治療，當天予以禁食、停用DAPT 藥物、靜脈質子泵抑制劑（PPI）及輸血對癥支持治療。臨床藥師建議，完善TEG檢測，根據檢測結果調整抗栓方案。

入院第5 天（2021年2月24日），生命體征平穩，腹痛癥狀減輕，2月23日未排大便。臨床藥師根據結果，建議暫不重啟抗栓方案，醫師采納。

入院第10天（2021年3月1日），患者未再訴腹痛及排黑便，生命體征平穩。復查OB 陰性，尿素氮（BUN）6.51 mmol/L，Cr 115.2 μmol/L，Hb 85 g/L。臨床藥師根據TEG 結果，建議重啟抗栓方案為阿司匹林腸溶片（100 mg、每天1 次、口服）以避免支架內血栓形成，醫師采納。

入院第14 天（2021年3月5日），患者生命體征平穩。復查OB 陰性，BUN 4.72 mmol/L，Cr 118.4 μmol/L，Hb 95 g/ L。臨床藥師建議，抗栓方案調整為阿司匹林腸溶片（100 mg、每天1 次、口服）+ 硫酸氫氯吡格雷片（75 mg、每天1次、口服），醫師采納。

入院第18 天（2021年3月9日），患者生命體征平穩，予以出院。出院前復查血小板抑制率控制較好，以出院前抗栓方案帶藥出院。治療期間TEG 各指標監測結果見表1。

表1 患者治療期間血栓彈力圖各指標監測結果Tab.1 Monitoring results of various indicators of thromboelastography during the treatment of the patient

2 討論

2.1 出血風險評估

本例患者不穩定型心絞痛診斷明確，可使用全球急性冠狀動脈事件注冊（GRACE）評分及危險分層級別（CRUSADE）評分為對患者進行缺血危險分層，以及非ST段抬高急性冠脈綜合征患者院內的出血風險評估［5］。GRACE 評分為93 分，缺血危險分層為低危；CRUSADE評分為38 分，出血危險分層為中危，院內出血風險為8.6%。結果提示，患者發生院內出血風險不高［6］。

2.2 發生UGIB 藥物因素分析及其相關發生機制

CRUSADE 評分結果提示，本例患者院內出血風險并不高，但仍在術后第2 天發生了UGIB。考慮為該患者具有發生消化道出血高危風險，危險因素包括自身狀態（高齡）、伴發疾病（腎功能不全、既往反復消化道出血史）及用藥（雙聯抗血小板藥物及術中使用肝素）等。結合患者術后凝血功能及PLT正常，基本排除肝素導致的凝血功能異常而出血。根據國家藥品不良反應監測中心藥品不良反應/不良事件關聯性評價法（五步法）評價阿司匹林與氯吡格雷的關聯性，結果為“很可能”。結合DAPT 的不良反應關聯性評價結果，以及發生出血事件后的TEG 檢測結果，該患者發生UGIB 的藥物因素很可能與DAPT有關。

阿司匹林為不可逆性的環氧合酶（COX）抑制劑，其導致消化道出血的機制包括如下2個方面。一是對正常消化道黏膜有直接刺激作用，可破壞消化道黏膜屏障；二是抑制COX，減少前列腺素合成，從而減少胃黏膜血流量，不利于胃黏膜的修復。因此，阿司匹林可通過全身作用和局部作用引起胃腸道黏膜損傷。氯吡格雷為不可逆性的ADP 受體抑制劑，其不直接損傷胃腸道黏膜，但可能會影響胃腸道黏膜損傷的愈合［7］。

2.3 個體化抗血小板治療方案調整

2.3.1 概述

本例患者在PCI 術后第2 天即發生UGIB，Hb 下降＞5 g/dL，予電鏡下止血對癥處理，同時停用雙聯抗血小板藥物。但PCI術后急性期停藥可能造成支架內血栓形成，甚至發生心源性猝死、急性心肌梗死再發作等不良事件。因此，本例患者應何時及如何重啟抗血小板藥物，是一個難以解決的治療矛盾問題。目前，國內外指南對該問題的推薦意見尚未統一［2，7-10］。2018年，歐洲專家建議，對于Hb 下降超過5 g/dL 的患者，建議行ADP 受體抑制劑治療或停用DAPT，一旦出血停止，重新評估抗栓方案［8，10］。國內最新的專家共識建議，有明顯消化道出血（Hb下降＞3 g/dL或需住院治療，但未引起血流動力學紊亂），可考慮首先停用阿司匹林，如出現危及生命的活動性出血，可停用所有抗血小板藥物［9］。病情穩定后，在確保安全的情況下盡快恢復DAPT，一般3～5 d后恢復氯吡格雷，5～7 d后恢復阿司匹林。

2.3.2 重啟抗栓治療時機

各指南對于DAPT 期間發生消化道出血的抗栓方案推薦不一，但有研究顯示，可通過測定血小板功能來評估患者的血小板功能狀態，為該類患者的救治提供更精準的個體化方案［11-12］。傳統實驗室凝血檢查主要針對凝血過程中某個孤立的部分，血小板的功能測定則可評估抗栓藥物的抗血小板聚集程度［13］。我院目前尚未開展血小板功能測定的金標準光學透射比濁法，能實現血小板功能測定的檢查項目僅TEG。TEG可從凝血、血小板聚集、纖溶等方面動態觀察凝血的全過程，通過血小板纖維蛋白凝塊強度來評估抗血小板藥物的療效，預測缺血事件和出血風險的概率，從而為該類需平衡出血及缺血矛盾的臨床決策提供客觀數據。

阿司匹林非競爭性抑制COX - 1，從而抑制AA 轉化為血栓素A2（TXA2）。氯吡格雷能和血小板表面的ADP 受體當中的P2YAc 相結合，使ADT 位置點明顯降低，進而起到對腺苷酸環化酶的阻斷作用。而TEG 測定的AA 抑制率、ADP 抑制率及MA（ADP），正好能反映患者服藥后血小板的抑制程度。依據目前國內的相關專家共識建議，使用TEG 測定方法，阿司匹林的治療范圍為AA 抑制率≥80%，氯吡格雷的治療范圍為31 mm ≤MA（ADP）≤47 mm［13］。

臨床藥師根據TEG 的檢測原理，建議使用該項目評估重啟抗栓方案時機。由表1 可知，停用DAPT 6 d后，復查AA 抑制率為45.0%，ADP 抑制率為67.2%，MA（ADP）為21.2 mm。此時患者的消化道出血已穩定，且該患者的AA 抑制率未達共識推薦范圍，而ADP 抑制率及MA（ADP）仍處于較高ADP 抑制狀態，此時重啟ADP 抑制劑出血風險較大，故停藥6 d 后先重啟阿司匹林單抗治療。停藥10 d 后，AA 抑制率為98.1%，ADP 抑制率為41.5%，MA（ADP）為48.3 mm。根據ADP 抑制程度，考慮重啟DAPT，建議抗栓方案調整為阿司匹林腸溶片（100 mg、每天1次、口服）+硫酸氫氯吡格雷片（75 mg、每天1次、口服）。阿司匹林和氯吡格雷均為不可逆性的抗血小板藥物，待新生血小板生成并進入外周血后，血小板功能才能恢復。一般情況下，體內血小板的生成大概需要8～20 d［14］。通過停用DAPT 后多次測定TEG，發現AA 抑制率、ADP 抑制率及MA（ADP）的變化與停藥后血小板功能恢復基本符合，提示本例患者TEG 的測定結果與此次出血事件的相關性較強。

2.3.3 重啟抗栓治療的藥物選擇

目前，各國推薦的DAPT 方案均為阿司匹林聯合ADP 受體抑制劑，但該患者有反復消化道出血史，重啟阿司匹林單抗治療會增加消化道出血風險。國內上市的口服抗血小板藥物中，西洛他唑和吲哚布芬從抗血小板作用機制上考慮，可替代阿司匹林作為DAPT 的其他選擇。西洛他唑為可逆性的磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，可升高血小板和血管內環磷酸腺苷水平，發揮抑制血小板聚集和舒張血管的作用。吲哚布芬通過可逆性抑制COX-1而發揮作用［15］。但國內外權威指南或專家共識尚未推薦上述兩藥可替代阿司匹林作為DAPT 藥物之一［7-10］，故臨床藥師仍建議阿司匹林作為DAPT 的藥物。本例患者此次發生消化道出血事件后的抗栓藥物方案調整，醫師均采納臨床藥師建議，且轉歸良好，出院前復查血小板抑制率控制較好。

2.4 小結

PCI 術后急性期出現危及生命的出血時需停用所有抗栓藥物，何時重啟抗栓方案，對臨床決策至關重要。目前，血小板功能檢測在抗血小板治療中的應用仍存在較大爭議，相關注冊研究既有陽性結果［11，13］，也有陰性結果［16］。血小板功能檢測在抗血小板治療中的確切價值究竟如何，尚需更多的高質量研究進行驗證。本病例的治療過程中，臨床藥師通過查閱國內外相關指南與專家共識，結合患者TEG 的檢測結果，為醫師提供了較科學的抗栓藥物調整方案，且患者轉歸較好。當DAPT 期間發生出血事件時，臨床藥師需平衡患者栓塞及出血的風險，結合科學的輔助檢查，盡力為患者提供個體化的抗栓方案，實現精準用藥。