基于數據挖掘的中藥藥對抗惡性腫瘤的成方規律分析

韓 拓，馮嘉潤，周彥婷，張中基，于子博，陸 莉，許煥麗

（首都醫科大學 基礎醫學院，北京 100069）

藥對是歷代臨床醫師在疾病治療過程中總結的寶貴用藥經驗，在中醫方劑中常以相對固定的兩味或三味藥配伍組成。它們大多功效相近，在方劑中相互配合、輔助，是中醫遣方用藥的特色之一[1-2]。歷代的藥對涵蓋了中藥復方配伍的各種基本形式，如君臣、反佐、相須、相使、陰陽、寒熱、補瀉、散斂、升降、開合、剛柔、潤燥、動靜等。現代藥對主要的配伍關系離不開相須、相使、相反這3種。藥對一般處于方和藥之間，其結構嚴謹，并經臨床驗證行之有效。因此從病理環節、作用靶點等方面，深入研究藥對的配伍特點和臨床應用規律，對掌握遣藥組方規律，提高臨床治療水平，均具有重要意義[3-4]。

中醫藥治療惡性腫瘤療效確切，在我國有著悠久的歷史，積累了豐富的經驗[5-6]。近年隨著現代醫學的發展，中草藥活性成分相關的藥理研究正一步步揭示著中醫藥治療腫瘤的具體機制，為其抗腫瘤療法提供了科學依據[7-11]。

藥對組成簡單，但具備了復方的基本主治功能。其配伍緊扣病機、功用專一、藥簡力宏，是中醫“七情和合”理論和組合法度的具體體現[1,12-13]。本研究通過收集抗惡性腫瘤中藥方劑，探討其成方規律，并對常用抗癌藥對進行匯總，利用中醫藥理論分析其配伍、功效及在方劑中的用藥規律，以期為腫瘤的中醫藥治療提供新思路。

1 資料

1.1 資料來源

收集了來自首都醫科大學館藏圖書《惡性腫瘤名家傳世靈驗藥對》、《中藥抗癌臨床研究與臨床應用》、《中醫腫瘤治法與方劑》及國家人口健康科學數據中心數據倉儲中的常用方劑共314例。數據收集內容包括方劑組成、方劑來源、適應癥、現代藥理研究和參考文獻。

1.2 納入標準

有明確出處古方和時方都在納入范圍內，納入標準為：方劑的主治為惡性腫瘤，方劑有明確的組成、劑量和用法。雙人錄入，錄入后進行校對，保證數據的準確性。

2 方法

采用Microsoft Excel 2016、IBM Statistics SPSS 26和IBM SPSS Modeler 18對數據進行了頻數分析、聚類分析和關聯規則分析，并根據統計結果總結了常用抗癌藥對及其配伍規律。

2.1 數據處理

將符合標準的方劑錄入Microsoft Excel 2016文檔中，錄入的內容包括方劑組成、方劑來源、適應癥、現代藥理研究和參考文獻。在錄入過程中，依據《中藥材正名詞典》將中藥材的名稱進行統一規范化（如將“蚤休”和“重樓”統一更改為“七葉一枝花”；“壁虎”更改為“守宮”）。另外，將名稱相同的方劑進行成分與劑量比對，根據結果進行合并或分類。

2.2 頻數統計

將所得的方劑數據，采用Microsoft Excel 2016統計每味中藥的用藥頻次，并將其按頻次降序排列，計算每個藥物在總藥物頻次中的累積頻率和在所有方劑中的應用頻率。

2.3 聚類分析

聚類分析是根據樣本之間的相似性，對可度量樣本之間相似度的統計量進行分析，即將散在的數據分類并進行描述的過程[14-15]。選取高頻中藥數據，用Microsoft Excel 2016簡單處理。以方劑名稱為行，中藥名稱為列，方劑應用該中藥則賦值為“1”，未應用該中藥則賦值為“0”。將表格導入IBM Statistics SPSS 26中，進行聚類分析。選取系統聚類的組間分析，采用皮爾遜相關性測量變量的聚類距離，結果以樹狀圖和聚類結果表示。通過該統計方法可尋找抗腫瘤方劑中存在內在聯系的中藥，探討方劑的組方規律。

2.4 因子分析

因子分析是在盡量減少信息缺失的情況下，通過構造因子變量，研究變量內部的相關關系的多變量統計方法，結果中存在于同一組的變量相關性高[16]。本研究應用IBM Statistics SPSS 26對高頻中藥進行統計學檢驗，判斷其是否適合進行因子分析。然后應用主成分分析法，提取合適的因子數后，使用最大方差法進行旋轉，設置最小系數絕對值為0.5，最后將提取的公因子及對應中藥以表格形式顯示。對抗腫瘤方劑進行因子分析可找到相關性高的中藥，通過研究其內在聯系為治療提供理論依據。

2.5 關聯規則分析

使用IBM SPSS Modeler 18對中藥進行關聯分析，設置最低支持度10 %，最小置信度50 %，最大前項為5，分別進行二項關聯、三項關聯及四項關聯，得到治療惡性腫瘤的常用藥對和藥組，為臨床治療惡性腫瘤的藥物增減及藥對使用提供依據。

3 結果

3.1 頻數分析結果

對所有錄入的方劑進行計數統計，共有方劑313例，涉及中藥494種，累計出現頻次為3993次，平均出現頻次為8次。

對所有藥物進行頻數分析，計算其應用頻率和累計頻率。白花蛇舌草、黃芪、甘草、當歸、白術、丹參、夏枯草、茯苓、黨參、牡蠣、莪術、薏苡仁為抗惡性腫瘤常用藥，應用頻率大于20 %。由于藥物的種類過多，僅列出頻數大于（等于）30的中藥，共37種。詳情見表1。

表1 313例方劑藥物頻次統計結果（≥30）

3.2 聚類分析結果

用Microsoft Excel 2016提取了方劑中的高頻中藥（應用頻數≥30），共得到37種中藥。導入IBM Statistics SPSS 26進行聚類分析后，得到聚類分析樹狀圖（見圖1）。

圖1 抗惡性腫瘤中藥方劑聚類分析樹狀圖

聚類分析結果見表2。該結果中藥物的分類與其主要功效相關，可分為清熱解毒、扶正固本、活血化瘀、以毒攻毒四類。

表2 抗惡性腫瘤中藥方劑聚類分析結果

3.3 因子分析結果

采用IBM Statistics SPSS 26對高頻藥物（應用頻數≥30）進行因子分析，統計分析結果Kaiser-Meyer-Olkin（KMO）值=0.651，巴特利特球形度檢驗（Bartlett’s test of Sphericity）F=2968.645，P=0（P＜0.001），說明研究數據存在內在因子結構，適合進行因子分析。設置公因子為10時，藥物分組結果較有意義，結果見表3。

表3 抗惡性腫瘤中藥方劑因子分析結果

3.4 關聯規則分析結果

為研究藥對之間的關聯性或相關性，以收錄的全部方劑數據為研究對象，采用IBM SPSS Modeler 18，進行了基于Apriori算法的關聯規則分析。研究設置最低支持度為10 %，最小置信度為50 %，最大前項數為5，分別進行二項關聯 、三項關聯及四項關聯規則分析。根據Apriori算法，一共產生117條規則，藥物之間關聯分析網狀圖見圖2。它可直觀顯示所有方劑中各藥材的關聯性強度。圖中以線條粗細表達關系強弱，粗線表示藥物之間關聯性強（如莪術-三棱），細線表示藥物之間關聯性一般（如甘草-黨參），虛線表示藥物之間關聯性弱（如當歸-紅花）， 藥物之間無關聯者則無線條（如茯苓-莪術）。

圖2 抗惡性腫瘤中藥方劑關聯規則網狀圖

3.4.1 藥物的二項關聯分析 二項關聯分析結果見表4。表中支持度（support）百分比表示采用A-B藥對方劑占所有方劑的比例；置信度（confidence）百分比表示采用A藥材的方劑中采用了B藥材的方劑的比例；提升度（lift）表示“采用A藥材的方劑中采用B藥材的比例”與“采用B藥材的方劑比例”的比值，一般比值越大證明A與B正相關性越大。本研究所得規則提升度均＞1，表明各個規則前后項之間均存在關聯性。

表4 抗惡性腫瘤中藥方劑二項關聯規則分析結果

由表4可見，惡性腫瘤方劑中核心藥對分別是莪術→三棱，海藻→昆布，白花蛇舌草→白毛藤，沙參→麥冬，夏枯草→海藻，當歸→川芎，夏枯草→昆布，夏枯草→牡蠣，白花蛇舌草→沙參，白花蛇舌草→半枝蓮，桃仁→紅花，牡蠣→昆布，牡蠣→海藻，玄參→麥冬，生地黃→麥冬，白花蛇舌草→麥冬，丹參→郁金。

3.4.2 藥物的三項關聯分析 三項關聯分析結果顯示：治療惡性腫瘤方劑中核心三味藥組合分別是夏枯草→昆布+牡蠣，海藻→昆布+夏枯草，夏枯草→海藻+牡蠣，海藻→昆布+牡蠣，玄參→麥冬+沙參，白花蛇舌草→麥冬+沙參，黨參→白術+甘草，甘草→黨參+黃芪，生地黃→麥冬+沙參，黃芪→白術+黨參。具體結果見表5。

表5 抗惡性腫瘤中藥方劑三項關聯規則分析結果

3.4.3 藥物的四項關聯分析 四項關聯分析結果見表6，治療惡性腫瘤方劑中四味藥核心組合是夏枯草→昆布+海藻+牡蠣。

表6 抗惡性腫瘤中藥方劑四項關聯規則分析結果

4 討論

4.1 中醫理論的癌癥病因與治療原則

中醫在與癌癥抗爭的數千年中積累了大量經驗，形成了其獨特的理論體系。臨床上中藥抗腫瘤的常用法則有清熱解毒、活血化瘀、扶正固本、以毒攻毒等[17]。

熱毒在中醫理論中是惡性腫瘤發生發展的重要因素。《素問·至真要大論篇》記載“諸脹腹大，皆屬于熱”；《醫宗金鑒》曾言“癰疽原是火毒生，經絡阻塞氣血凝”，都印證了熱毒理論的合理性。為了對抗熱毒侵犯，臨床常用清熱解毒類中草藥，如白花蛇舌草、半枝蓮、白毛藤等。并有學者提出以清熱解毒作為惡性腫瘤基本療法聯合其他治療，并取得明顯療效[18-20]。

瘀血阻滯也是常見的癌癥病因之一。古書有記載“血氣稽留不得行，故宿昔而積成矣”、“結塊者，必有形之血也”。血液在經脈中的運行遇到阻滯后，則會淤積于其中，阻滯氣血的運行，惡性循環終不得治[21]。在治療時我們需益氣活血，化痰散結；使淤血散、新血生。常用藥物有川芎、紅花、莪術等。

中醫認為腫瘤為病邪對人體的入侵，體內正氣不足亦是腫瘤侵襲的重要因素之一。《醫宗必讀》提及：“積之成也，正氣不足而后邪氣距之”，若體內陽氣不足陰氣過剩則易讓病邪入侵。而扶正固本就是提高自身的正氣，通過保持內在環境的穩定和平衡來防止腫瘤在體內的發生增殖與轉移[22-23]。其在抗癌方劑中可作為基礎藥，在扶正固本的基礎上去邪可取得更好的療效。“病勢雖盛，當先扶正氣，而后治其病”。

腫瘤本身作為邪毒，非攻不克。所以在臨床上毒性藥物的運用也并不罕見。“以毒攻毒”的方法可有效抑制甚至殺死腫瘤細胞，但在應用時需十分注意用量防止中毒，一般僅在腫瘤發展的某個階段使用或與其他原理的藥物聯合使用。

4.2 頻數分析

頻數分析結果顯示，白花蛇舌草出現次數最多，為112次，應用頻率高達35.8 %。而出現頻數低于平均頻數8次的中藥共有375種，占所有中藥的75 %，可見抗惡性腫瘤涉及的中藥多而廣泛，但常用藥較為集中。方劑中應用頻次最高的兩味中藥為白花蛇舌草和黃芪，分別為35.8 %和31.3 %，均達到了30 %以上。白花蛇舌草為廣泛使用的抗腫瘤中藥，有清熱解毒、利濕通淋的功效，可與半枝蓮、紫花地丁、七葉一枝花等多種藥物配伍使用。黃芪為補虛類中藥，有補氣健脾、益衛固表的功效，在抗腫瘤治療中起到扶正培本的作用，在方劑中常與甘草、當歸、白術等藥配伍使用。

頻數大于30的37種中藥中，白花蛇舌草、夏枯草、半枝蓮、金銀花、七葉一枝花等為清熱解毒類藥物，黃芪、甘草、當歸、白術、丹參、茯苓等為扶正培本類藥物，莪術、赤芍、桃仁、三棱、紅花、川芎等為活血化瘀類藥物，全蝎、蜈蚣為以毒攻毒類藥物。在這些藥物中，扶正培本類藥物使用頻次最多，且各方劑雖使用藥物不同，但多數都添加了扶正培本類藥物進行治療。清熱解毒類和扶正培本類藥物應用也十分廣泛，而全蝎、蜈蚣等應用較少，與其他三類藥物相比以毒攻毒藥物在少量的方劑中應用。

4.3 聚類分析

聚類分析結果解釋了藥物的關聯性，根據聚類分析結果可將中藥分為四類，多數藥物的分組可與其主要功效相對應。C1中的中藥如白花蛇舌草、半枝蓮、金銀花、生地黃、七葉一枝花、山豆根、白毛藤都是清熱解毒類的藥物。白花蛇舌草散結消腫，半枝蓮散瘀止血，金銀花消癰散腫，此類藥物配伍可增強清熱解毒的效果，抗癌散結，臨床用于各種癌癥的治療[24-25]。而C1中的薏苡仁有健脾滲濕的功效，現代研究也證明其活性成分酯類有抑癌作用，也常與清熱解毒類的藥物配伍使用[26]。

C2中黃芪、甘草、白術、茯苓、黨參、半夏、陳皮、白芍為扶正培本類藥物，黃芪可補脾肺、升清陽，甘草補脾胃、益中氣，合用可增強補中益氣之效；人參可補五藏之氣，黃芪人參合用一走一守，陰陽兼顧，有強大的補氣效果。此類藥物的藥性和歸經不完全相同，在方劑多藥配伍使用可以相互補充，增加扶正祛邪的效果。

C3中莪術、赤芍、桃仁、三棱、紅花、川芎、穿山甲、郁金為活血化瘀類藥物，川芎行氣活血，赤芍活血化瘀止痛，此類藥物活血，而同組中牡蠣、海藻、昆布有化痰散結的功效，合用可散結順氣，化痰和血[22]。

C4中全蝎、蜈蚣為以毒攻毒類藥物。全蝎善于走竄、祛風通絡，蜈蚣攻毒散結，兩者合用可使通絡止痛作用提升。以毒攻毒類藥物單味使用時會因毒性限制其用量，多藥聯合使用的抗腫瘤效果優于單藥使用，因此多配伍使用以弱化毒性效應，增強治療效果[27]。

4.4 因子分析

因子分析的結果與聚類分析存在一定相似性。如F7組的全蝎和蜈蚣，與C4組完全一致。也存在差異，如F8中的當歸和白芍分別屬于聚類分析的C3和C2；F10中的七葉一枝花和郁金分別屬于C1和C3。

F1中夏枯草為清熱解毒藥，牡蠣、昆布、海藻有軟堅散結、利水消腫的作用，兩者合用可同時在去熱毒的同時散瘀通氣血，聯合使用增強抗腫瘤作用。F2中白術補脾；黃芪甘溫，補脾腎肺，補氣；甘草甘平，補脾胃，益中氣；黨參健脾益肺，養血生津，四味藥物藥配伍重在扶正固本，可用于氣血虛弱患者。F6中三棱苦平降泄，入肝脾血分，化積消塊；莪術味辛苦性溫，散淤痛經。二者配伍，氣血雙施，有活血化瘀功效。F7為常見以毒攻毒藥對，蜈蚣全蝎配伍可用于多種腫瘤，解毒散結，通絡止痛。F8中當歸可以補血活血，加用養血調經的白芍可以在扶正的基礎上活血化瘀，發揮抗癌作用。F10將清熱解毒的七葉一枝花與活血止痛的郁金合用，同時對抗惡性腫瘤的熱與淤，起到較為全面的去邪作用。

可見，因子分析中配伍的藥物存在內在聯系，可為之后的臨床抗癌治療提供一些新的思路和想法。

4.5 關聯規則分析

關聯分析技術可揭示大量數據集中的關聯性或相關性。分析結果顯示，莪術-三棱、海藻-昆布、夏枯草-海藻、當歸-川芎、夏枯草-昆布、夏枯草-牡蠣、桃仁-紅花、牡蠣-昆布、牡蠣-海藻、丹參-郁金為活血化瘀類，白花蛇舌草-白毛藤、沙參-麥冬、白花蛇舌草-沙參、白花蛇舌草-半枝蓮、玄參-麥冬、生地黃-麥冬、白花蛇舌草-麥冬為清熱解毒類，全部的核心藥對均為清熱解毒和活血化瘀的同種藥物的兩兩結合，由此可見清熱解毒法和活血化瘀法為治療腫瘤的常用方法。且分析所得核心藥對的置信度百分比和支持度百分比都相對處于高水平，這證明了二者的關聯性非常高，聯合用藥有較好的效果。如二項關聯分析結果中置信度百分比最高的莪術-三棱在治療肝癌方面就有顯著的效果，《日華子本草》曰：“三棱治婦人血脈不調，心腹痛，落腰消惡血，補勞”，三棱破血逐瘀，藥理學研究證明三棱有抗栓、溶栓的作用；莪術活血行氣，藥理學研究證明莪術有抑癌、抗栓的作用。二者聯合，活血化瘀，相輔相成。又如核心藥對中的白花蛇舌草-半枝蓮藥對，二者單用均有抗腫瘤、抗炎的作用，但聯合用藥的效果明顯優于單藥[27]。

綜上，通過對313例抗惡性腫瘤方劑進行頻數分析、聚類分析、因子分析及關聯規則分析，得到如下用藥規律：抗惡性腫瘤中藥用藥范圍廣，但常用藥物較為集中，且多以固定藥對的形式配伍使用，如三棱-莪術、白花蛇舌草-半枝蓮等。方劑主要遵循扶正祛邪的原理，在扶正固本的基礎上對癥下藥，熱毒侵犯則清熱解毒，瘀血阻滯則活血化瘀，也可在腫瘤的某個階段使用以毒攻毒之法。本研究對現有的抗腫瘤方劑進行了統計學分析，為中藥的配伍和組方提供了理論依據。該結果還需進行進一步的藥物作用機制研究和臨床實踐得以驗證和完善。