肝化纖顆粒聯合富馬酸替諾福韋二吡呋酯片治療乙型肝炎失代償期肝硬化的臨床效果

李丹丹 張明云 劉夢云

河南科技大學第一附屬醫院,河南省洛陽市 471000

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒侵入機體引發的一種肝臟病變的傳染性疾病,并隨著病情的進展可發展成為肝硬化。據相關報道表明[1],全球有龐大的乙肝患者群體,我國也是乙型肝炎的高發地區,其中有15%～40%的患者人群將發展為肝硬化及終末期肝病,乙肝肝硬化使得肝臟病變程度進一步加劇[2]。替諾福韋酯是一種新型的核苷酸逆轉錄酶抑制劑,有較好的抗乙肝病毒的活性,既往在乙肝等肝炎疾病中有廣泛的應用。但隨著臨床應用的增多,單純應用替諾福韋酯對乙型肝炎肝硬化的治療效果有限,對于抑制肝纖維化、提高患者肝功能指標的效果欠佳。其中以西醫西藥治療為基礎,并輔以相應的中醫治療的中西醫結合治療方式已成為臨床關注的重點方向。中醫認為該病屬于“癥積”“脅痛”范疇,病機在于肝氣凝結、肝失疏泄、肝腎虧虛等,治療時側重于疏肝健脾、柔肝止痛、活血祛瘀等。肝化纖顆粒是疏肝健脾、活血祛瘀、理氣化濕之良藥,既往用于各種肝臟疾病的治療有良好效果[3]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月—2021年6月我院收治的156例乙型肝炎失代償期肝硬化患者,隨機分為觀察組、對照組,各78例,兩組一般資料比較無顯著差異(P>0.05),見表1。納入標準:(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[4]中乙型肝炎失代償期肝硬化的診斷標準;(2)年齡40～80歲;(3)患者對肝化纖顆粒等治療藥物無禁忌證;(4)患者入組前2周未接受類似治療藥物干預;(5)患者對本研究治療方案知情并自愿加入;(6)患者基礎資料完整無缺失。排除標準:(1)患者合并其他器官或功能性疾病;(2)因病情發生變化而調整治療方案的患者;(3)觀察指標數據統計存在缺失或遺漏的患者;(4)自愿退出的患者。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法 兩組患者均進行基礎常規治療,包括抗炎、保肝治療,低鹽、低脂、低糖飲食控制治療,運動干預,補充微量元素,維持水電解質平衡等。對照組以富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(正大天晴藥業,國藥準字H20173303,規格:300mg/片)口服治療,1片/次,1次/d。觀察組增加肝化纖顆粒治療,肝化纖顆粒組成為:黃芪、黃精、枸杞、薏苡仁15g,鱉甲、牡蠣、澤蘭、茯苓、五味子、女貞子各12g,虎杖、牡丹皮、連翹、莪術各10g,大棗6枚,甘草5g。由我院中藥制劑室制備成中藥顆粒并混合均勻,每次取混合后的中藥顆粒2g加入200ml溫開水沖服,2次/d。兩組以1個月為1個療程,治療3個療程。

1.3 評價方法 (1)臨床療效比較:參照《慢性乙型肝炎臨床治愈專家共識》[5]評價療效。①顯效:治療后患者的癥狀完全消退,肝功能指標下降至正常水平,肝纖維化狀態消退;②有效:癥狀顯著改善,肝功能指標有顯著下降,纖維化狀態有改善;③無效:患者各項癥狀、肝功指標、肝纖維化狀態均無改善。總有效率=顯效率+有效率。(2) 肝功能指標比較:采集患者的空腹靜脈血,抗凝后在SIGMA3-18K型臺式高速冷凍離心機(德國賽多利斯)離心分離得到血清標本。以GRT210型全自動生化分析儀(濟南岱罡生物科技公司)檢測患者的DBIL、GGT、TBA水平。(3)肝纖維化指標比較:上述血清學標本以ELISA法檢測患者肝纖維化指標包括脯氨酸肽酶(PLD)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅰ型前膠原氨端肽原(PⅠNP)水平,檢測儀器為AT96B型全自動酶標儀(英國卡密尼爾公司),試劑盒由安徽兆科生物技術公司提供。(4)炎癥因子水平比較:以放射免疫分析法檢測患者的炎癥因子包括干擾素誘導蛋白-10(IP-10)、生長分化因子(GDF-15)、五聚素3(PTX3)水平,檢測儀器為E8364C型放射免疫分析儀(深圳市邁凱瑞儀器設備公司),檢測試劑盒由濟南新美康生物技術公司提供。(5) 治療安全性比較:比較患者治療期間的不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為92.31%,高于對照組的78.21%(χ2=6.171,P=0.013<0.05),見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組肝功能指標比較 治療后觀察組DBIL、GGT、TBA水平均低于對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組肝功能指標比較

2.3 兩組肝纖維化指標比較 治療后觀察組PLD、Ⅳ-C、PⅠNP水平均低于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組肝纖維化指標比較

2.4 兩組炎癥因子水平比較 治療后觀察組IP-10、GDF-15、PTX3水平低于對照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組炎癥因子水平比較

2.5 兩組治療安全性比較 治療期間兩組不良反應發生率分別為12.82%、8.97%,組間比較差異無統計學意義(χ2=0.594,P=0.441>0.05),見表6。

表6 兩組治療安全性比較[n(%)]

3 討論

乙肝肝硬化是乙型肝炎病情進展到中后期引起的一種嚴重的肝臟疾病,隨著病情的進展對患者的肝功能損傷進一步加強,并可能引起肝衰竭甚至肝癌等一系列并發癥,嚴重危及患者的生命健康和生活質量[6]。對于該病的發病機制尚未完全明確,但主要的原因在于HBV病毒感染,導致肝臟細胞損傷,受損傷的細胞出現結節再生、結締組織增生,繼而加速肝纖維化的過程,引起肝硬化。目前,臨床對于乙肝肝硬化的治療尚無特效方案,控制HBV病毒的增殖復制仍為主要的治療手段。本文中應用的替諾福韋則是一種常用的抗HBV治療藥物,該藥進入人體后在各種肝藥酶的代謝作用下,轉化為具有活性的代謝產物替諾福韋二磷酸,該代謝產物在肝臟能夠抑制HBV-DNA生長,阻斷HBV-DNA在患者體內的大量復制,進而控制患者的病情,延緩病情進展速度,從而發揮治療作用[7]。本文中對照組患者以替諾福韋酯治療,患者的總有效率超過70%,表明該藥對于乙肝肝硬化患者有一定的治療效果,但療效仍有可提升的空間。

中醫認為乙型肝炎肝硬化屬于“癥積”“脅痛”“黃疸”的病變范疇,是由于患者的正氣不足、濕熱蘊毒、情志失調、勞逸失當等導致肝脾運化失常,繼而出現的氣滯血瘀,瘀血積于肝脾,聚濕成痰、瘀血阻滯及瘀阻互結、肝失疏泄而發病[8]。根據中醫病機剖析認為,病機在于肝氣凝結、肝失疏泄、肝腎虧虛等,治療時側重于疏肝健脾、柔肝止痛、活血祛瘀等。觀察組聯合肝化纖顆粒治療,臨床療效有顯著提升,體現了肝化纖顆粒對于乙型肝炎失代償期肝硬化患者有良好的治療效果。這是因為肝化纖顆粒由黃芪、黃精、枸杞、薏苡仁、鱉甲、牡蠣、澤蘭、茯苓、五味子、女貞子、虎杖、牡丹皮、連翹、莪術、大棗、甘草等多味中藥材組成,方中黃芪補脾益氣、扶正固本;黃精、枸杞具有補氣養陰、健脾益腎之功效;薏苡仁是利水滲濕、健脾除痹、解毒散結之良藥;鱉甲、牡蠣滋陰潛陽、軟肝散結;澤蘭是祛瘀消癰、利水消腫之良藥;茯苓利水滲濕、健脾寧心;五味子收斂固澀、益氣生津;女貞子補肝益腎;虎杖則能利濕退黃、清熱解毒、散瘀止痛;牡丹皮清熱涼血、活血化瘀;連翹清熱解毒、消腫散結;莪術行氣破血、消積止痛;大棗益氣生津、疏肝健脾;甘草理氣和中、調和諸藥[9]。全方合用配伍合理,共奏疏肝健脾、柔肝止痛、消毒散結、活血祛瘀、理氣化濕之功效,進而對乙型肝炎肝硬化患者發揮良好的治療作用。

乙型肝炎肝硬化的進展表現為明顯的肝纖維化狀態。本文中觀察組治療后PLD、IV-C、PⅠNP水平均低于對照組,表明肝化纖顆粒的應用能夠有效改善患者的肝纖維化狀態。這是因為肝化纖顆粒以補益肝腎為主,并能兼顧活血化瘀、健脾化痰之功,進一步使得肝木條達則肝之疏泄及藏血功能正常,另外經現代藥理學研究表明肝化纖顆粒中的黃芪、黃精、澤蘭、虎杖等多味中藥具有保肝及抗纖維化作用[10]。乙型肝炎肝硬化的病情進展是一個炎癥反應參與的過程,伴隨著多種炎癥因子水平的異常表達。IP-10是由干擾素刺激單核細胞和內皮細胞等誘導產生趨化T淋巴細胞的一類分泌性糖蛋白,在炎癥反應發生過程中會呈現明顯的升高狀態。GDF-15是機體氧化應激與炎性反應下生成的代謝產物,外周血中GDF-15水平在乙型肝炎肝硬化病情進展過程中均有明顯升高。PTX3是反映慢性炎性反應的一種相關蛋白,屬于長鏈五聚體蛋白,其作為基質損傷和間質炎癥反應的敏感物質,能一定程度地預測乙型肝炎肝硬化的病情進展。本文中治療后觀察組的IP-10、GDF-15、PTX3水平低于對照組,表明肝化纖顆粒的聯合應用能夠進一步抑制機體的炎癥反應狀態。

綜上所述,肝化纖顆粒聯合富馬酸替諾福韋二吡呋酯片治療乙型肝炎失代償期肝硬化療效顯著,可改善患者的肝功能和肝纖維化損傷狀態,抑制炎癥因子水平的表達,治療安全性較好。