維生素B12缺乏對2型糖尿病足潰瘍影響的臨床研究

靳 升，謝建軍，李 琳，李全民，杜瑞琴*

（1.河北三河燕郊福合第一醫院骨科，河北 三河 065201 ；2.火箭軍特色醫學中心內分泌科，北京 100086）

糖尿病足潰瘍(diabetesfoot ulcer，DFU) 是糖尿病的一種慢性并發癥。流行病學研究顯示，DFU 的患病率為5% ～10%，嚴重時可引起患者活動受限，影響其正常工作和生活[1]。DFU 發病與各種潛在的危險因素有關，如存在糖尿病神經病變、外周動脈疾病、長期血糖控制差、足部畸形等[2]。維生素B12也稱為鈷胺素，是維持中樞和外周神經系統發育及正常功能所必需的維生素，在中樞和外周神經系統的發育中發揮重要作用。由于維生素B12對于維持周圍神經系統的正常功能必不可少，缺乏后可引起周圍神經病變，后者也是T2DM 并發DFU 的一項重要危險因素[3-4]。維生素B12缺乏是否會增加T2DM 患者的DFU 發病風險尚不明確。本研究主要是評估維生素B12缺乏與DFU 發病的關系，為探究DFU 的風險因素及治療措施提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年1 月至2020 年7 月在本院糖尿病診療中心就診的249 例T2DM 患者的臨床資料。T2DM 的診斷基于1999 年世界衛生組織的診斷標準[5]。DFU 的定義：T2DM 患者6 個月內新發的踝部以下未愈合或愈合不良、涉及表淺或皮膚全層的傷口。選擇83 例T2DM 合并DFU 患者作為觀察組。選擇166 例未合并DFU 的T2DM 患者作為對照組。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）年齡35 ～81 歲；2）符合T2DM診斷標準；3）DFU 創面持續存在的時間為3 ～6 個月。排除標準：合并惡性腫瘤、處于妊娠期或哺乳期、臨床資料不完整者。

1.3 方法

收集兩組患者的臨床資料。內容涵蓋基線的人口學資料及DFU 有關的常見風險因素，包括年齡、性別、體質指數、糖尿病持續時間、HbA1c 水平、二甲雙胍治療時間、踝肱指數、有無足部創傷史、糖尿病周圍神經病變、糖尿病周圍血管病變、夏科氏關節、維生素B12水平等。觀察兩組間各項目有無差異。分析與DFU 有關的風險因素，評估維生素B12缺乏與DFU 的關系。維生素B12缺乏癥的定義：血清維生素B12的濃度低于330pmol/mL，即可診斷為維生素B12缺乏（正 常 值 為339 ～1107pmol/mL）[6]。HbA1c ≥7%被歸類為血糖控制不良，HbA1c ＜7% 被歸類為血糖控制良好。糖尿病周圍神經病變根據密西根神經病變篩選表（Michigan Neuropathy Screening Sheet，MNSI）和密西根糖尿病性周圍神經病變評分（Michigan diabetic peripheral Neuropathy Score，MDNS）表 判斷[5]。糖尿病周圍血管病變基于間歇性跛行、足部脈搏缺失或減弱、踝肱指數判斷。

1.4 統計學方法

應用SPSS 20.0 統計軟件包進行數據處理分析，符合正態分布的定量數據以±s表示，兩樣本均數間比較采用t檢驗；非正態分布定量數據以中位數表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數資料以% 表示，兩樣本率的比較采用χ2 檢驗。以二元logistic 回歸分析法分析DFU 的預測因素，評估維生素B12缺乏與DFU 的關系。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組與對照組一般臨床特征的比較

觀察組與對照組的年齡、男性患者占比、足部創傷史、糖尿病持續時間、二甲雙胍服用史、糖尿病周圍神經病變占比、糖尿病周圍血管病變占比、夏科氏關節占比均有統計學差異（P＜0.001）。兩組的血清維生素B12水平相比，觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.001）。觀察組中維生素B12缺乏的患者多于對照組，差異有統計學意義（P＜0.001）。見表1。

表1 兩組一般臨床特征的比較

2.2 維生素B12 缺乏與DFU 發病的關系

將單變量分析有統計學意義的年齡、男性占比、T2DM 持續時間、足部創傷史、二甲雙胍服用史( ＞3年)、糖尿病周圍神經病變占比、糖尿病周圍血管病變占比、夏科氏關節占比、維生素B12水平依次納入統計模型，進行二元logistic 回歸分析。二元logistic回歸分析結果顯示，在調整了其他風險因素后，存在維生素B12缺乏的T2DM 患者其DFU 的發病風險比無維生素B12缺乏的患者高2.963 倍。見表2。

表2 維生素B12 缺乏與DFU 發病關系的二元logistic 回歸分析

3 討論

DFU 是一種常見的糖尿病慢性并發癥。在糖尿病的全病程中，19% ～34% 的患者可能出現DFU，導致部分患者最終被迫接受足趾或下肢截肢，對患者正常的工作和生活影響很大[7]。研究發現，T2DM 患者可能出現血清維生素B12水平低下，而目前對于DFU 患者血清維生素B12水平的研究相對較少[8]。本研究顯示，DFU 患者的血清維生素B12水平為（312.53±32.72）pmol/mL，與對照組的（383.81±36.18）pmol/mL 相比有明顯的統計學差異（P＜0.001）；兩組的維生素B12缺乏率分別為51.81% 和18.67%（P＜0.001）。提示DFU 患者存在血清維生素B12水平的顯著降低。維生素B12缺乏可引起周圍神經脫髓鞘和神經纖維損傷，臨床表現為肢體疼痛、麻木、感覺異常和感覺喪失等神經功能損傷的相關癥狀。補充維生素B12后相關神經癥狀可得到不同程度的改善[9]。

研究表明，有多種因素可能直接或間接參與DFU的發病過程，如高齡、長糖尿病病程、血糖長期控制不達標、營養不良、存在糖尿病神經及血管病變、長時間站立工作、足部外傷、夏科氏關節及足部畸形等[10]。及時發現并控制DFU 相關的危險因素，可降低DFU 和截肢的發生風險，對個體的生活質量產生積極影響。本研究發現，高年齡及糖尿病病程較長的T2DM 患者其DFU 的發病率較高。不同性別的T2DM患者其DFU 的發病率也有差異，男性DFU 的發病率明顯高于女性。這可能是因為男性多在戶外工作或運動（尤其是鞋子穿著不合適的患者），容易發生足部創傷。在DFU 患者中，存在糖尿病周圍神經及血管病變、夏科氏關節、有足部創傷史的患者更多。在本研究中，二元logistic 回歸分析結果顯示，在調整了其他風險因素后，存在維生素B12缺乏的T2DM 患者其DFU 的發病風險比無維生素B12缺乏的患者高2.963倍。研究表明，T2DM 患者在病程中出現維生素B12缺乏后，DFU 的發病風險顯著增大。在Badedi M 等[6]的研究中，T2DM 伴維生素B12缺乏的患者DFU 的發生率比無維生素B12缺乏的患者高3.1 倍，這與我們的研究結果類似。但該研究未對DFU 患者潰瘍持續的時間進行分析，研究結果可能受到多種混雜因素的影響。研究發現，多種因素可能與糖尿病患者維生素B12的缺乏有關。二甲雙胍是近年來相關指南推薦的T2DM 一線降血糖藥物。越來越多的證據表明，長期服用二甲雙胍會導致維生素B12缺乏[11]。二甲雙胍可使維生素B12在回腸末端的吸收減少，降低血清維生素B12吸收率（降低10% ～30%）。有研究表明，服用二甲雙胍的患者其維生素B12水平降低了19%，其在開始使用二甲雙胍治療后3 ～6 個月內可出現維生素B12缺乏的相關癥狀[12]。在本研究中，觀察組中二甲雙胍服用史超過3 年的患者顯著多于對照組，這進一步提示長期服用二甲雙胍可導致維生素B12缺乏。有研究指出，糖尿病患者的維生素B12水平可影響其正常泌汗功能，并與其泌汗功能呈正相關；而泌汗功能異常的患者多存在維生素B12水平的顯著降低[6]。部分肥胖的T2DM 患者接受減肥手術后，可因腸道吸收不良而出現包括維生素B12在內的多種營養素的缺乏。多數糖尿病患者都會為了實現血糖達標控制，有意控制食物或營養物質的攝入，長期存在不合理的膳食結構可導致維生素B12等營養素水平的低下。筆者認為，T2DM 及DFU 患者的飲食需要多樣化，注重攝入富含維生素B12的食物，包括肉類和/ 或奶制品，避免出現維生素B12缺乏。

綜上所述，維生素B12缺乏與T2DM 患者的DFU發病有關，維生素B12缺乏是T2DM 患者并發DFU 的獨立風險因素。積極補充維生素B12可能有利于降低T2DM 患者DFU 的發病風險。目前，仍需要更多的臨床試驗來探討T2DM 患者病程中維生素B12水平的動態改變情況，以及補充維生素B12對防治DFU、神經病變的有益作用。