CYP2C19*1/*2 基因型頸動脈支架植入術后晚期急性支架內血栓栓塞1 例

陶永軍 王文敏 徐小輝

1 病歷摘要

患者，女，69 歲，因“頭暈半天”于2021 年6 月21 日入院。既往有高血壓病、2 型糖尿病及腦梗死病史多年。入院前兩個月因冠心病行冠狀動脈支架植入術，術后長期口服“阿司匹林腸溶片100 mg、硫酸氫氯吡格雷片（波立維）75 mg、阿托伐他汀鈣片20 mg，每日1次”等藥物治療。入院查體：血壓152/96 mm Hg，神志清，言語流利，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，直接對光反射存在，眼球活動正常，未見眼震，雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中，頸軟；右下肢肌力5-級，余肢體肌力5 級，四肢肌張力正常，腱反射存在，雙側巴氏征陰性，淺感覺檢查陰性，余神經系統查體未見明顯異常。住院期間查頭頸部CT 血管成像提示“雙側頸內動脈虹吸部管壁斑點鈣化并狹窄，左側頸內動脈交通段動脈瘤，右側頸內動脈眼段小動脈瘤可能，建議數字減影血管造影檢查”。完善術前準備并簽署知情同意書后，于7 月1日全身麻醉下行經皮全腦血管造影+左頸內動脈后交通段動脈瘤支架輔助下彈簧圈介入栓塞術。術中見左側頸內動脈后交通段有一約3.2 mm×5.2 mm 寬頸不規則動脈瘤，左后交通動脈從瘤側壁處發出（圖1）；右側頸內動脈眼段有一約3.0 mm×4.1 mm 不規則相對寬頸動脈瘤。術中左側頸內動脈后交通段動脈瘤彈簧圈填塞致密，支架貼壁良好（圖2），手術過程順利，術后患者無明顯不適。出院后門診定期隨訪，并堅持長期口服“阿司匹林腸溶片100 mg、波立維75 mg、阿托伐他汀鈣片20 mg，每日1 次”等藥物治療。

圖1 經皮全腦血管造影

圖2 經皮全腦血管造影

患者于12 月23 日10:30 左右家中休息時突發言語不能，伴右側肢體無力，遂至我院急診，行頭顱CT 平掃“未見顱內出血”。專科查體：血壓124/56 mm Hg，嗜睡狀，呼之能睜眼，運動性失語，查體欠合作，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，直接對光反射存在，雙眼向左側凝視，右側鼻唇溝稍淺，伸舌不合作，頸軟；四肢腱反射對稱存在，右側肢體肌力2 級，左側肢體活動自如，四肢肌張力正常，雙側巴氏征未引出，余神經系統查體欠合作，神經功能缺損評分（NIHSS）16 分。患者起病時間短，小于6 小時，NIHSS 評分大于6 分，考慮存在大血管病變。結合患者有“左側頸內動脈后交通段支架植入”手術史，支架內血栓栓塞首先考慮。排除禁忌證，簽署阿替普酶靜脈溶栓及血管內治療知情同意書后，于12:31 予阿替普酶（總量30 mg，因患者右側頸內動脈眼段不規則動脈瘤未處理，溶栓出血風險相對較高，充分評估風險后按0.6 mg/kg 給藥）3 mg 靜脈推注1 分鐘，余27 mg 微泵維持1 小時。期間患者神志較前稍好轉，但仍難以言語，牙齦少量出血。專科查體：神志基本清，完全運動性失語，查體欠合作，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，直接對光反射存在，雙眼向左側部分凝視，右側鼻唇溝稍淺，伸舌居中，頸軟；四肢腱反射對稱存在，右側肢體肌力3 級，左側肢體肌力5級，四肢肌張力正常，雙側巴氏征未引出，余神經系統查體欠合作，NIHSS 評分11 分。患者癥狀較前改善，考慮溶栓后閉塞大血管部分再通。完善術前準備，急診橋接行腦動脈造影術，術中見左頸內動脈后交通段動脈瘤已致密填塞，支架內可見血栓，遠端分支血流通暢良好（圖3）。術中診斷“急性頸動脈支架內血栓栓塞”基本明確，遂造影導管內予阿替普酶5 mg 稀釋后緩慢注射，復查造影見支架內血栓較前明顯縮小。繼續導管內予替羅非班10 mL 分多次稀釋后緩慢注射，再次造影見血栓進一步減小，僅少許殘余血栓附著支架，遠端分支血流通暢良好（圖4、5），術中順利。

圖3 動脈血管造影

圖4 動脈血管造影

術后第2 天，患者神志清，言語欠流利，右側肢體無力癥狀有明顯改善。專科查體：神志清，言語不利，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，直接對光反射存在，雙側眼球活動自如，右側鼻唇溝稍淺，伸舌居中，頸軟；四肢腱反射對稱存在，右側肢體肌力4 級，左側肢體肌力5 級，四肢肌張力正常，雙側巴氏征未引出，余神經系統查體未見明顯異常，NIHSS 評分2 分。行頭顱MR 平掃提示：左側半卵圓區、左枕葉急性腔隙性腦梗死（圖6）。考慮患者術后堅持雙重抗血小板聚集治療，期間無停藥，推斷可能存在藥物抵抗風險。遂予患者行抗血小板藥物個體化用藥基因檢測，結果提示氯吡格雷CYP2C19 基因型為*1/*2。鑒于其抗血小板作用差，予停用，改為“替格瑞洛60 mg，每日兩次”“阿司匹林腸溶片100 mg，每日1 次”口服雙重抗血小板聚集治療。患者出院后按時服藥，門診隨訪至今，無明顯新發不適。

圖6 頭顱MR 平掃

2 討論

頸動脈支架植入術是一種能替代頸動脈內膜剝脫術的有效治療手段，也是顱內動脈瘤彈簧圈栓塞術中重要的輔助治療手段。頸動脈支架內血栓形成是圍手術期血栓栓塞事件中嚴重的并發癥之一，急性頸動脈支架內血栓形成臨床罕見，引起支架內血栓的因素主要有抗血小板藥物治療不足、非醫囑停藥、抗血小板藥物耐藥、高凝狀態、支架內斑塊突出、血管痙攣、血管內膜損傷及支架貼壁不良等[1]。本例患者長期堅持服用抗血小板藥物治療，期間無停藥，無明顯高凝狀態，術中支架貼壁良好，推斷抗血小板藥物耐藥可能是支架內血栓形成的主要原因之一。檢測患者抗血小板藥物的基因，結果提示氯吡格雷的基因型為CYP2C19*1/*2。

氯吡格雷是一種前體藥物，主要通過肝臟中的CYP2C19 酶代謝產生具有活性的抗血小板代謝產物。CYP2C19 不同基因型影響其編碼酶的活性及氯吡格雷的代謝速率，從而影響其抗血小板聚集的效果。CYP2C19*1是能正常編碼酶活性的功能等位基因，而CYP2C19*2 和*3 則是導致酶活性喪失的非功能性等位基因。CYP2C19功能等位基因缺失的患者，氯吡格雷的活性代謝物水平較低，與正常等位基因的患者相比，血小板聚集的抑制作用減少，存在氯吡格雷抵抗的風險[2]。本例患者氯吡格雷的基因型為CYP2C19*1/*2，推斷*2 非功能性等位基因的攜帶導致氯吡格雷的活性代謝產物少，抗血小板聚集作用差，導致支架內血栓形成。另外，約有28%的歐洲人至少有1 個功能等位基因缺失，而在非洲及亞洲人群中功能缺失基因分別占到42%與59%[2]。提示CYP2C19 非功能性等位基因的基因型存在種族差異，特別是在亞洲人群中，非功能性等位基因的攜帶遠高于其他種族人群。筆者認為，在準備進行頸動脈支架植入術的患者中，有必要進行抗血小板藥物的基因型檢測，特別是在亞洲人群中。

因氯吡格雷CYP2C19 的基因多態性影響其療效，美國食品與藥品管理局在2010 年3 月發布了氯吡格雷抵抗的“黑框警告”，建議在氯吡格雷抵抗患者中，醫生可考慮藥物的替代治療。替格瑞洛作為新一代血小板P2Y12受體拮抗藥，不依賴肝臟轉化代謝，抗血小板作用不受CYP2C19 基因的影響[3]，已廣泛用于治療急性冠脈綜合征。根據氯吡格雷CYP2C19 基因型的檢測結果更換藥物替格瑞洛，能降低中國患者心血管事件的發生率[3]。但與氯吡格雷相相比，替格瑞洛的高血小板抑制率可能會導致更多的出血事件發生[4]。雖然上述研究均出自心血管疾病患者，但筆者認為，上述研究的結果可能也適用于神經介入的患者，這一假設需要進一步的研究證實。本例患者氯吡格雷的基因型為CYP2C19*1/*2，果斷停用氯吡格雷，替換為替格瑞洛聯合阿司匹林腸溶片抗血小板聚集治療，劑量選擇“替格瑞洛60 mg，每日兩次”。患者出院后隨訪未有新發不適，期待后期的隨訪結果。對于氯吡格雷抵抗的患者，增加氯吡格雷的治療劑量可能有效。在CYP2C19*2 雜合基因型中增加氯吡格雷劑量可減少其藥物抵抗，而在存合基因型中則不能[5]。但CYP2C19*2基因攜帶的冠狀動脈支架植入的患者中，大劑量的氯吡格雷劑量無法減少其藥物抵抗[6]。筆者認為，上述不同的結論可能是因Collet 的研究中高劑量的氯吡格雷為900 mg，而Zhang 的Meta 分析中多數研究的高劑量是600 mg。大劑量氯吡格雷的服用，會增加顱內、皮下及內臟等部位的出血風險，也增加了患者的經濟負擔。在接受頸動脈支架植入術的患者中，多數血管基礎情況偏差，既往或近期合并有腦梗死，而高劑量氯吡格雷的治療將會帶來顱內出血風險。筆者認為，在接受頸動脈支架植入治療的患者中，如存在氯吡格雷藥物抵抗，及時進行藥物的替換可能比增加藥物劑量獲益更大。

患者一旦出現頸動脈支架內血栓栓塞，要積極快速地進行血運重建，以免出現嚴重的不良后果。支架內血栓栓塞的治療方法，包括藥物治療（溶栓、溶栓聯合抗凝或抗血小板等）與手術治療（動脈內膜切開取栓、動脈內溶栓、血栓抽吸）等。本例患者出現了晚期急性頸動脈支架內血栓栓塞事件，經積極快速地進行靜脈及動脈內溶栓，結果頸動脈閉塞后再通，患者預后良好。