X連鎖腎上腺腦白質營養不良1家系報告并文獻復習

姜荊　靳陽　吳玉嬌　劉學伍

［摘要］ 目的 分析1例X連鎖腎上腺腦白質營養不良（X-linked adrenoleukodystrophy，X-ALD）患者家系中發現的ATP結合盒超家族D亞家族1（ABCD1）基因突變位點，結合患者家系臨床資料及相關文獻，探討X-ALD的診斷、治療及預后。方法 回顧性分析2021年11月就診我院神經內科的1例X-ALD患者的臨床資料及其家系情況，并檢索國內外相關文獻進行復習討論。結果 患者主要表現為皮膚發黑、頭暈頭痛、全身不適、乏力、疲憊、低血壓、食欲減退、睡眠欠佳等腎上腺皮質功能減退癥狀及雙下肢輕癱的神經系統異常。其父母、一兄一姐、其兄之子及其姐之子均未見相關臨床表現?；颊唢B腦及脊髓MRI檢查未見異常，基因檢測示患者ABCD1基因存在一處半合子突變（c.1628C＞T），其母ABCD1基因存在雜合突變，其父ABCD1基因未見異常。結論 X-ALD存在多種類型，可出現腎上腺皮質功能減退及中樞神經系統異常癥狀，本例X-ALD患者為腎上腺脊髓神經病型，ABCD1基因第6號外顯子的1處突變（c.1628C＞T：p.P543L）為本患者致病原因，MRI在X-ALD的診斷中或無決定性作用。

［關鍵詞］ 腎上腺腦白質營養不良；ATP結合盒轉運體，亞家族D，成員1；突變

［中圖分類號］ R586.9;R394

［文獻標志碼］ A

ANALYSIS OF THE FAMILY OF A PATIENT WITH X-LINKED ADRENOLEUKODYSTROPHY AND LITERATURE REVIEWJIANG Jing， JIN Yang， WU Yujiao， LIU Xuewu （Cheeloo College of Medicine， Shandong University， Jinan 250012， China）

［ABSTRACT］ Objective To analyze the mutation site in the ATP-binding cassette subfamily D member 1 gene （ABCD1） in the family of a patient with X-linked adrenoleukodystrophy （X-ALD）， and to explore the diagnosis， treatment， and prognosis of X-ALD based on the patient family clinical data and related literature. Methods The clinical data and family information of a patient with X-ALD admitted to the Neurology Department of our hospital in November 2021 were retrospectively analyzed， and relevant literature worldwide was retrieved for review and discussion. Results The main symptoms of the patient were skin blacke-ning， dizziness， headache， general discomfort， fatigue， low blood pressure， loss of appetite， and poor sleep and other symptoms associated with adrenocortical insufficiency， as well as nervous system abnormalities such as lower limb palsy. His parents， brot-her， sister， son of brother， and son of sister had no related clinical manifestations. Magnetic resonance imaging of the brain and spinal cord showed no abnormalities. Genetic testing showed that the proband had a hemizygous mutation in ABCD1 （c.1628C>T）， the mother had a heterozygous mutation in ABCD1， and the father had normal ABCD1. Conclusion There are many types of X-ALD with adrenocortical hypofunction or central nervous system abnormal symptoms. In this case， the patient shows the adrenomyeloneuropathy form of X-ALD. A mutation in the exon 6 of ABCD1 （c.1628C>T：p.P543L） is the cause of the disease. Magne-tic resonance imaging may not play a decisive role in the diagnostic of X-ALD.

［KEY WORDS］ Adrenoleukodystrophy; ATP binding cassette transporter， subfamily D， member 1; Mutation

腎上腺腦白質營養不良（Adrenoleukodystrophy，ALD）是一種遺傳代謝性疾病，所有ALD患者均存在ATP結合盒超家族D亞家庭1（ABCD1）基因突變，使得極長鏈脂肪酸（VLCFAs）異常累積，特別是在腦白質、脊髓及腎上腺中，出現彌散性神經脫髓鞘和腎上腺皮質功能不足的臨床表現；95%的患者為男性，而女性該基因多數為雜合子，屬于本病突變基因的攜帶者。男性ALD發病率為1/21 000～1/15 500，而男性ALD和女性雜合子攜帶者的共同發病率約為1/17 000^[1]。本文報告了1例X連鎖ALD（X-ALD）患者，該患者存在明顯的腎上腺皮質功能不足及神經系統異常表現，但其顱腦磁共振（MRI）檢查未見異常，對該患者及其家系進行分析，并結合文獻進行復習，探討X-ALD的診斷、治療以及預后。

1 臨床資料

患者，男，37歲，因“皮膚發黑30年，雙下肢無力2年余”入院?；颊?歲左右皮膚發黑明顯、易感冒。7年前癥狀加重，逐漸出現頭暈頭痛、全身不適、乏力、疲憊、低血壓、食欲減退、睡眠欠佳等癥狀，當地醫院診斷為腎上腺功能減退癥，口服醋酸氫化可的松片（每日2片）治療后癥狀明顯好轉。2年前出現雙下肢無力、行走不穩，癥狀進行性加重，伴蹲起困難，于外院內分泌科就診考慮腎上腺相關遺傳類疾病，故行基因檢測。患者未婚未育，父母及一兄一姐均身體健康。入院查體：胸前區及背部見散在多發丘疹，偶感瘙癢、觸痛，全身皮膚發黑。神經系統查體：記憶力、計算力、定向力等高級智能粗測正常，伸舌偏左，余腦神經檢查正常；雙下肢肌張力偏高，雙上肢肌力5級，雙下肢肌力4級；共濟運動正常，行走呈痙攣樣步態，深淺感覺未見明顯異常，雙下肢腱反射（），雙側髕陣攣及踝陣攣均（+），雙上肢腱反射（），雙側霍夫曼征、巴氏征及查多克征（+），余病理征未引出，腦膜刺激征（-）。顱腦、頸胸髓MRI檢查：顱腦平掃未見異常，胸椎管蛛網膜下腔見異常信號，考慮腦脊液波動偽影可能，C2、C3終板變性。腎上腺薄層CT檢查示雙腎上腺萎縮。肌電圖示雙下肢周圍神經損害，脫髓鞘伴軸索損害。實驗室檢查結果顯示：促腎上腺皮質激素（ACTH）98.725 pmol/L，皮質醇0.006 μg/L，24 h尿17-羥類固醇19.36 mg，24 h尿17-酮類固醇10.5 mg，24 h尿皮質醇164.25 μg。腦脊液常規及生化檢查：顱內壓220 mmHg，氯離子132 mmol/L，球蛋白陽性，葡萄糖、蛋白定量、免疫球蛋白等指標均未見異常。因技術原因及患者拒絕活檢，缺少患者VLCFAs生化指標及腦組織、腎上腺、周圍神經等的病理活檢結果。根據患者病情調整醋酸氫化可的松片服用劑量及頻率（每次半片，每8 h 1次），因患者雙下肢肌張力高，行走困難，添加巴氯芬片（每次1片，每日2次）改善肌張力障礙，同時囑患者出院以后定期隨訪。

患者ABCD1基因檢測第6號外顯子存在一處突變（c.1628C＞T：p.P543L），為半合子突變，患者父親ABCD1基因無突變，母親ABCD1基因為雜合突變（圖1）。此外患者（2代患者5）有一姐（2代2）一兄（2代3），姐兄各育有一子（3代1、2），以上4人均無相關臨床表現，患者目前未婚未育（圖2）。

2 討論

X-ALD是一種遺傳代謝性疾病，致病基因是位于染色體Xq28上的ABCD1基因^[2]，該基因長度為21 kb，由10個外顯子組成，編碼745個氨基酸組成的ATP-結合盒（ABC）超家族中D亞家族的腎上腺-腦白質營養不良蛋白（ALDP）^[3]。ABCD1基因突變致其表達的ALDP功能異常，該蛋白是一種過氧化物酶體跨膜蛋白，參與將VLCFA-CoA合成酶導入或錨定到過氧體膜中，并可能促進VLCFAβ氧化-過氧體和線粒體之間的相互作用。ALDP功能異?？蓽p少β氧化，使得VLCFAs不能轉膜進入細胞溶酶體進行脂肪酸氧化而異常累積，導致血漿和組織中飽和的未分支VLCFAs水平增高。特別是在腦白質、脊髓及腎上腺中，ALDP功能異常在導致細胞和血漿VLCFAs水平升高的同時，使患者出現彌散性神經脫髓鞘和腎上腺皮質功能不足的臨床表現^[4]。X-ALD的臨床表現多種多樣，并且男性患者高于女性。本例患者的基因突變類型為第6外顯子c.1628C＞T改變，X-ALD數據庫（https：//adrenoleukodystrophy.info/）中可見48例相同突變家系；截至2022年6月，數據庫中共累及1 272種突變位點，但迄今尚未發現ABCD1基因突變型與該疾病表型之間的相關性。在查閱的相關文獻中，存在一個錯義突變P484R的家系病例報道，該家系中6例男性患者存在5種不同臨床表型^[5]。

根據臨床表現、發病年齡及疾病進展，X-ALD目前可分為7種類型，即兒童腦型、青少年腦型、成人腦型、腎上腺脊髓神經病型（AMN）、單純腎上腺皮質功能減退型、無癥狀型及女性雜合子型。其中腦型最為嚴重，表現為大腦脫髓鞘改變，這與腦白質中的炎癥反應相關，患者主要出現認知功能減退的臨床表現，多見于兒童期（兒童腦型），少見于青春期或成年期（青少年腦型及成人腦型）。兒童腦型最為多見，患兒在4～8歲起病，首發癥狀通常是認知功能障礙，表現為學習成績下降和行為問題；隨后可能出現局灶性神經功能障礙，如視力和聽力下降，運動癥狀如偏癱、構音障礙和吞咽困難，有時還會出現癲癇發作^[6-7]；臨床表現為進行性加重，最終導致失明、耳聾或完全癱瘓。有的患者表現為大腦強直狀態，最終死于中樞性呼吸衰竭、腦疝或感染等^[1，8]。青少年腦型通常10～20歲起病，臨床表現與兒童腦型相似但進展緩慢。而成人腦型為20歲后起病，表現為顱內病變進展迅速。單純腎上腺皮質功能減退型通常只存在腎上腺皮質功能減退癥狀，不累及神經系統，但其中大部分會進展為AMN^[9-10]。AMN占X-ALD表型40%～46%，發病年齡大多在3～50歲^[11]，進展緩慢，主要累及脊髓和周圍神經，可表現為下肢進行性痙攣性截癱、括約肌功能紊亂和性功能障礙^[1]。無癥狀型即為患者無相應臨床表現卻通過檢驗發現VLCFAs升高，或者通過基因檢測存在ABCD1基因突變。女性雜合子型是指ABCD1基因突變的女性攜帶者出現有AMN臨床表現，大約50%的女性攜帶者在中年期或更晚時會出現下肢進行性痙攣性截癱等AMN相關癥狀，而大腦受累和腎上腺皮質功能不全較罕見^[6]。有研究報道，兒童ALD最常出現腦型，而成人ALD最常出現AMN，至少20%的AMN患者發病較晚，可發展為腦部受累，且與兒童腦型具有相同的快速進展過程^[6]。本家系患者雖缺少VLCFAs生化指標檢查及相關病理活檢，但其以腎上腺皮質功能減退表現起病，而后累及神經系統，出現雙下肢無力、行走痙攣樣步態等特征性表現，依據所有基因檢測結果，可以診斷為X-ALD中的AMN，其母則為ABCD1基因突變攜帶者，尚無癥狀表現。

診斷X-ALD需從ACTH實驗室檢查、VLCFA測定、影像學表現和基因診斷等多方面綜合考慮。VLCFAs是特異性診斷標志物，但其對預測疾病發展及嚴重程度沒有幫助^[12]。而顱腦MRI是目前最主要的預測疾病進展并判斷疾病嚴重程度的輔助檢查方法，對于無神經癥狀的患者更應進行連續的顱腦MRI檢查^[13-14]。值得特別指出的是，該例患者雖然存在下肢輕癱及腎上腺皮質功能受損變性，但顱腦及脊髓MRI均未見腦白質相關病變。根據2012年X-ALD指南^[15]，X-ALD典型影像學改變為雙側頂枕區白質內對稱分布的蝴蝶狀長T₁長T₂信號影，增強掃描可見病灶周圍呈鑲邊樣強化，隨疾病進展病灶累及范圍可由腦組織后部向前部擴展^[14]。一項長期隨訪研究顯示，27%～63%的AMN患者會出現大腦受累癥狀（如認知下降、行為異常、視力減退、聽覺受損或癲癇發作），37%～41%的患者顱腦MRI檢查發現大腦脫髓鞘改變^[16]。10%～20%的成年男性大腦受累表現為MRI對比增強，且患者神經功能迅速減退，伴有嚴重的認知和行為障礙，可能導致患者完全殘疾和過早死亡^[16]。

與其他遺傳代謝疾病類似，X-ALD目前沒有很好的治療手段，且多種對癥治療方法療效欠佳^[17]。對于腎上腺功能不全的X-ALD患者，美國相關指南建議ACTH大于300 μg/L需糖皮質激素替代治療，而ACTH在100～300 μg/L之間的患者在進行興奮試驗后，若血皮質醇仍小于180 μg/L，也可應用糖皮質激素替代治療^[18-19]。該疾病的治療方法包括早期異體造血干細胞移植^[20-21]、造血干細胞基因治療^[22]、洛倫佐油療法^[15，23]，近年來出現的抗氧化相關研究展現了本病治療的新方向^[24]，組蛋白去乙酰化酶抑制劑（如丙戊酸鈉）、氘修飾的R-吡格列酮（PXL065）^[25]具有減少細胞氧化損傷、神經保護的作用，對X-ALD具有良好的治療潛力。

本研究報道了1例ABCD1基因突變所導致的X-ALD患者，該患者雖診斷為X-ALD的AMN型，但其MRI檢查結果為陰性。目前該病無有效治療方法，早期影像學診斷有助預測預后，但不能因影像學結果陰性而排除診斷，且MRI檢查在X-ALD的診斷中是否起決定性的作用還有待于進一步研究。X-ALD需要根據患者臨床表現及ACTH實驗室檢查、VLCFA測定結果、影像學檢查和基因檢測結果等綜合判斷。X-ALD患者需調整日常飲食，降低富含VLCFA的飲食攝入，再結合他汀類藥物降低體內VLCFA水平；針對腎上腺皮質功能減退應及時給予糖皮質激素治療；早期兒童腦病可考慮異體造血干細胞移植治療，而成人治療方案仍有待探索。

作者聲明：姜荊、靳陽、吳玉嬌參與了研究設計；姜荊、靳陽、劉學伍參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻］

[1]楊立英. 我國首部罕見病診療指南發布[J]. 中國衛生畫報， 2019（3）：64.

[2]MOSSER J， DOUAR A M， SARDE C O， et al. Putative X-linked adrenoleukodystrophy gene shares unexpected homology with ABC transporters[J].? Nature， 1993，361（6414）：726-730.

[3]羅曉妹，劉麗英，鄒麗萍，等. X-連鎖腎上腺腦白質營養不良表型及基因型研究[J].? 中華神經科雜志， 2021，54（7）：686-692. [4]MANOR J， CHUNG H， BHAGWAT P K， et al. ABCD1 and X-linked adrenoleukodystrophy： A disease with a markedly variable phenotype showing conserved neurobiology in animal models[J].? J Neurosci Res， 2021，99（12）：3170-3181.

[5]BERGER J， MOLZER B， FA? I， et al. X-linked adrenoleukodystrophy （ALD）：A novel mutation of the ALD gene in 6 members of a family presenting with 5 different phenotypes[J].? Biochem Biophys Res Commun， 1994，205（3）：1638-1643.

[6]KEMP S， PUJOL A， WATERHAM H R， et al. ABCD1 mutations and the X-linked adrenoleukodystrophy mutation database： Role in diagnosis and clinical correlations[J].? Hum Mutat， 2001，18（6）：499-515.

[7]ASHRAFI M R， AMANAT M， GARSHASBI M， et al. An update on clinical， pathological， diagnostic， and therapeutic perspectives of childhood leukodystrophies[J].? Expert Rev Neurother， 2020，20（1）：65-84.

[8]MA C Y， LI C， ZHOU X Y， et al. Management of adrenoleukodystrophy： From pre-clinical studies to the development of new therapies[J].? Biomed Pharmacother， 2021，143：112214.

[9]ENGELEN M， KEMP S， POLL-THE B T. X-linked adrenoleukodystrophy： Pathogenesis and treatment[J].? Curr Neurol Neurosci Rep， 2014，14（10）：486.

[10]SCHFER L， ROICKE H， FISCHER M， et al. Cognitive functions in adult-onset phenotypes of X-linked adrenoleukodystrophy[J].? Ann Neurol， 2021，90（2）：266-273.

[11]SMITH K D， KEMP S， BRAITERMAN L T， et al. X-linked adrenoleukodystrophy： Genes， mutations， and phenotypes[J].? Neurochem Res. 1999，24（4）：521-535.

[12]RATTAY T W， RAUTENBERG M， S?HN A S， et al. Defining diagnostic cutoffs in neurological patients for serum very long chain fatty acids （VLCFA） in genetically confirmed X-Adrenoleukodystrophy[J].? Sci Rep， 2020，10：15093.

[13]LIBERATO A P， MALLACK E J， AZIZ-BOSE R， et al. MRI brain lesions in asymptomatic boys with X-linked adrenoleukodystrophy[J].? Neurology. 2019，92（15）：e1698-e1708.

[14]MALLACK E J， TURK B R， YAN H， et al. MRI surveillance of boys with X-linked adrenoleukodystrophy identified by newborn screening： Meta-analysis and consensus guidelines[J].? J Inherit Metab Dis， 2021，44（3）：728-739.

[15]ENGELEN M， KEMP S， VISSER M D， et al. X-linked adrenoleukodystrophy （X-ALD）： Clinical presentation and guidelines for diagnosis， follow-up and management[J].? Orphanet J Rare Dis， 2012，7：51.

[16]ZHU J， EICHLER F， BIFFI A， et al. The changing face of adrenoleukodystrophy[J].? Endocr Rev， 2020，41（4）：577-593.

[17]BERGER J， PUJOL A， AUBOURG P， et al. Current and future pharmacological treatment strategies in X-linked adrenoleukodystrophy[J].? Brain Pathol， 2010，20（4）：845-856.

[18]ZHU J， EICHLER F， BIFFI A， et al. The Changing Face of Adrenoleukodystrophy[J].? Endocr Rev. 2020，41（4）：577-593.

[19]YU J Y， CHEN T， GUO X， et al. The role of oxidative stress and inflammation in X-link adrenoleukodystrophy[J].? Front Nutr， 2022，9：864358.

[20]LAN F H， WANG Z H， KE L F， et al. A rapid and sensitive protocol for prenatal molecular diagnosis of X-linked adrenoleukodystrophy[J].? Clin Chim Acta， 2010，411（23-24）：1992-1997.

[21]EICHLER F， DUNCAN C， MUSOLINO P L， et al. Hematopoietic stem-cell gene therapy for cerebral adrenoleukodystrophy[J].? N Engl J Med， 2017，377（17）：1630-1638.

[22]CARTIER N， HACEIN-BEY-ABINA S， BARTHOLOMAE C C， et al. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy[J].? Science， 2009，326（5954）：818-823.

[23]MOSER H W， RAYMOND G V， LU S E， et al. Follow-up of 89 asymptomatic patients with adrenoleukodystrophy treated with Lorenzos oil[J].? Arch Neurol， 2005，62（7）：1073-1080.

[24]TIEU J H， SAHASRABUDHE S A， ORCHARD P J， et al. Translational and clinical pharmacology considerations in drug repurposing for X-linked adrenoleukodystrophy——A rare pe-roxisomal disorder[J].? Br J Clin Pharmacol， 2022，88（6）：2552-2563.

[25]MONTERNIER P A， SINGH J， PARASAR P， et al. Therapeutic potential of deuterium-stabilized （R）-pioglitazone-PXL065-For X-linked adrenoleukodystrophy[J].? J Inherit Metab Dis， 2022，45（4）：832-847.

（本文編輯 范睿心 厲建強）