“陽黃－陰陽黃－陰黃”辨證論治模式治療肝衰竭

人物檔案

孫克偉：一級主任醫師，二級教授，醫學博士，博士研究生導師，湖南中醫藥大學第一附屬醫院感染病科主任。

國家中醫臨床研究基地首席專家，湖南省醫學領軍人才，湖南省教育廳學科帶頭人，第七批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，全國杰出青年中醫，湖南省名中醫。兼任中國醫師協會中西醫結合分會肝病專家委員會副主任委員，中國中西醫結合學會肝病專業委員會副主任委員，湖南省中西醫結合感染病專業委員會主任委員，湖南省醫學會感染病專業委員會副主任委員，湖南省醫學會肝病專業委員會副主委。

加拿大多倫多大學W.醫院高級訪問學者，主要從事慢性乙型肝炎，肝衰竭與原發性肝癌的臨床與基礎研究。

我們經過40多年的研究，建立了“陽黃－陰陽黃－陰黃”模式治療慢加急性肝衰竭（ACLF），對其發病機制有了新的認識，臨床療效明顯提高?，F結合我們的研究對其進行簡要介紹。

1.發現慢加急性肝衰竭陰黃化趨勢，提出“陰陽黃”病證名，建立“陽黃－陰陽黃－陰黃”辨證論治模式治療ACLF

中醫治療ACLF參照黃疸辨證論治。黃疸辨證以陰陽為綱，陽黃以濕熱與瘀熱為主，屬熱屬實；陰黃以寒濕與虛寒為主，屬寒屬虛。分別予以清熱利濕、涼血化瘀、解毒和溫中化濕治療。上世紀90年代，著名肝病專家汪承伯教授提出“瘀、熱”為其主要病機，首創“涼血化瘀法”，重用赤芍治療高黃疸血癥，取得顯著療效。同期，我院國家名老中醫諶寧生教授提出重型肝炎病機關鍵在于“毒、瘀”，治療關鍵在于“解毒、化瘀”，并創立“解毒化瘀湯”，取得較好的臨床療效?！皼鲅舛净龇ā蹦壳盀橐倚透窝紫嚓P性肝衰竭黃疸論治的主要治法之一，已經成為中醫學術界共識，并在國內廣泛運用。

近年來，關于乙型肝炎相關性肝衰竭黃疸癥的基本病機又有了新的認識：與傳統的黃疸多陽黃、多實證不同，其主要病機為虛實夾雜：實為濕熱（毒）、瘀熱，虛為脾虛，三者貫穿疾病的整個過程，在不同的階段各有偏重。

我們研究發現，肝衰竭黃疸譜與傳統黃疸譜有明顯的差別，陰黃化比率高，非陽黃證的比例近50％。究其原因，主要有以下幾點：①急性肝炎發病率明顯下降；②乙型肝炎相關性肝衰竭多在肝硬化基礎上發生，病程較長，容易導致黃疸遷延而發展為陰黃；③ 肝硬化患者多有長期服藥病史，往往導致損傷脾胃而致脾胃虧虛，導致陰黃的發生。另外，乙型肝炎相關性肝衰竭患者由于肝臟功能下降、胃排空延遲、腸道長期瘀血及菌群失調等諸多病理改變，臨床上除黃疸不退外，最常見的臨床表現為乏力、納差、食后腹脹加重、大便溏等脾虛證證候。在涼血解毒的基礎上，溫法早期干預可明顯提高肝衰竭的療效?；诖?，提出“瘀熱－濕熱－脾虛”三因發病模式和“陰陽黃”病癥名，并建立“陽黃－陰陽黃－陰黃”的中醫辨證模式和溫法早期干預的概念并開始了系統研究。證實該方案對加速肝衰竭黃疸的消退和降低患者的死亡率有較好的療效。

2.開展系統的臨床研究，證實“陽黃－陰陽黃－陰黃”辨證論治模式治療可降低ACLF的病死率

我們研究發現“陽黃－陰陽黃－陰黃”辨證論治新方法，8周黃疸消退率71.3%，西醫綜合治療組為61.1%；8周病死率17.1％，西醫綜合治療組為25.1%；48周病死率由建設初期的56.1%降低至37.1%，48周病死率較同期西醫綜合治療組降低7.7%。為中醫藥治療ACLF提供了高等級的循證醫學證據。

3.初步揭示“陽黃－陰陽黃－陰黃”辨證論治方案從腸道微生態→腸道粘膜屏障→內毒素血癥→肝細胞死亡途徑的作用機制

“陽黃－陰陽黃－陰黃”辨證論治模式降低肝衰竭死亡率，其機制可能與通過改善腸道微生態、保護腸粘膜、降低內毒素血癥以及調節患者免疫失衡，減輕肝臟炎癥相關。

①對30例不同證型的肝衰竭患者腸道菌群進行測定，發現肝衰竭“陽黃－陰陽黃－陰黃”過程中，隨著脾虛癥狀的加重，需氧菌增多、厭氧菌減少，血漿內毒素水平逐步升高，黃疸陰黃化與腸道微生態失衡明顯相關。應用溫法代表方“溫陽解毒化瘀方”干預治療，發現其通過恢復腸道優勢菌群，提高腸道菌群的豐度與多樣性，從而實現對肝衰竭患者腸道菌群調控的治療作用。

②發現肝衰竭存在腸粘膜通透性升高、腸道粘膜屏障功能受損及中醫溫法重建腸粘膜免疫穩態的作用機制。“溫陽解毒化瘀方”能保護腸道屏障、調控腸道粘膜免疫功能，實現對腸粘膜免疫穩態重建，從而治療肝衰竭。

③發現不同證型肝衰竭存在腸源性內毒素血癥水平差異，肝衰竭患者血漿內毒素水平均顯著增加，且陰陽黃組血漿內毒素水平較陽黃組顯著升高。

④發現清、溫并用法對肝衰竭炎性因子的雙向調控作用：應用“溫陽解毒化瘀方”干預肝衰竭大鼠，發現其通過保護腸道屏障、調控腸道粘膜免疫功能，實現對肝衰竭大鼠的腸粘膜免疫穩態重建，降低內毒素血癥、炎性細胞因子水平，從而抑制肝臟細胞炎癥反應、減少肝細胞死亡。

⑤發現不同證型肝衰竭患者存在免疫細胞及炎癥因子改變特征，應用溫陽解毒化瘀法可調控免疫反應，抑制肝臟炎癥，促進肝細胞修復。臨床研究顯示：陽黃證患者存在炎癥因子過度釋放，陰黃證患者存在抗炎癥細胞因子表達增強。 Treg/Th17 細胞失衡導致炎癥反應失控，與肝衰竭病程進展、預后密切相關，且不同中醫證候分型具有不同的細胞免疫學特征，其免疫學特點可以作為中醫辨證分型的參考。

⑥發現赤芍、大黃促進肝細胞再生作用：研究發現赤芍、大黃通過調控 JAK/STAT 信號通路及對信號通路下游相關基因與蛋白表達調控，促進肝細胞再生。

⑦動物實驗顯示，健脾溫陽的主要藥物成分和烏頭原堿調控免疫、減輕炎癥的作用。

4.關注中藥肝臟毒性安全性，證實中醫藥治療肝衰竭的用藥安全性

古籍有“黃疸忌溫藥”的說法。主要原因是恐懼溫藥助陽化火，有加速黃疸的升高之嫌。ACLF黃疸存在著陰黃的因素（脾虛），溫法早期干預ACLF針對其病機，進行機制治療，不僅安全，而且有效。我們根據中醫“異病同治”和“同病異治”的理論，我們選擇急性病毒性肝炎和ACLF陽黃證患者（同病異治）、ACLF陽黃和陰黃證患者（異病同治）外周血PBMC，應用轉錄組學方法，研究附片對相關的免疫功能和炎癥相關指標，發現ACLF陽黃證與陰黃證患者附片干預后其免疫與炎癥變化是一致的，相反，急性肝炎的陽黃證與ACLF陽黃的變化是有差異的。研究提示針對疾病的發病機制治療，是中醫藥創新的一個方法。

我們針對中醫藥治療ACLF做了長時間的研究，研究逐步深入，證實了中醫藥治療的療效和安全性。