青蒿素衍生物或能輔助治療肝癌

樓衷晗　包劍鋒　過建春

人物檔案

過建春：浙江大學醫學院附屬杭州市西溪醫院主任中醫師，浙江省名中醫、省級名中醫傳承人項目指導老師，浙江中醫藥大學兼職教授，碩士生導師。

國家中醫藥管理局重點研究室副主任，浙江省中西醫結合肝病學重點學科帶頭人，中華中醫藥學會肝膽病分會副主委，中國醫師協會中西醫結合分會肝病專委會副主委，省中醫藥學會肝病分會主任委員，中國中西醫結合學會肝病專業委員會委員，世界中醫藥學會聯合會肝病專業委員會理事，省中醫藥學會理事。

發表包括SCI在內的文章50余篇，獲得包括”浙江省科技進步一等獎“在內的各級獎項6項，主持科技部“十一五”“十二五”“十三五”攻關子項目等課題20余項。擅長乙肝、藥物性肝炎、肝硬化、肝癌、重癥肝炎、膽囊炎等肝膽系統疾病的中西醫結合診治。

青蒿素（ARS）是臨床上常用的抗瘧藥物，其陸續開發出了青蒿琥酯（ART）、雙氫青蒿素（DHA）、蒿甲醚等多種青蒿素衍生物還可能對包括肝癌在內的多種癌癥具有治療意義。其中ART和DHA是青蒿素類藥物中活性較強的衍生物，對人肝癌細胞有明顯的抑制作用，而對非腫瘤正常肝細胞的毒性更低，且不易產生耐藥性，具有成為治療肝癌新藥物的潛在性。

活性氧簇介導的細胞毒作用：青蒿素衍生物中的過氧化物在二價鐵離子存在的條件下會導致氧化應激，引起細胞氧化性損傷，最終使肝癌細胞死亡。

1.細胞程序性死亡：細胞程序性死亡包括細胞凋亡、細胞自噬、鐵死亡等。細胞凋亡是指在一定條件下，細胞遵循的有序的死亡。它是一個主動的過程，是為更好地適應生存環境而主動爭取的一種死亡過程。癌變細胞作為生物體的功能異常細胞，細胞凋亡可將此清除，并且由新誕生的功能正常細胞替換。而研究發現青蒿素衍生物正是能夠通過誘導各種內外途徑從而導致細胞凋亡。

通俗的講，細胞自噬就是細胞的自我吞噬，通過自噬作用，組織和細胞對自身不斷地清理，以保持細胞的穩態平衡。這個作用類似于人用吸塵器清潔衛生，用以吸收房間內各種臟東西，從而保持室內清潔。而青蒿素衍生物可通過AMPK及mTOR信號通路來促進肝癌細胞自噬發生。

2.阻滯細胞周期：腫瘤細胞失控性無限增殖的原因之一便是細胞周期的失控。而將分裂旺盛的癌細胞阻滯于細胞周期的某一期間，這樣細胞就不會持續增殖了。眾多研究發現青蒿素衍生物通過各種相關蛋白誘導肝癌細胞周期阻滯于G1期或G2/M期，從而抑制了肝癌細胞增殖。

3.抑制腫瘤血管生成、侵襲和轉移：腫瘤血管生成、侵襲和轉移是癌細胞擴散的主要方法，導致了肝癌的高惡性程度和高死亡率。細胞若要生存，就必須與毛細血管保持密切聯系，以獲取營養物質來維系細胞生命。血管生成是惡性實體腫瘤生長所必須的，腫瘤憑借新生血管來獲取日后不斷生長的養分和氧氣，從而生長擴大。只有阻斷腫瘤新生血管的生成，切斷腫瘤的營養供給，才能更大程度上達到抑制腫瘤侵襲、復發和轉移的目的。

中晚期肝癌患者常用的侖伐替尼、索拉菲尼等靶向藥物的部分作用機制也是通過抑制腫瘤血管生成實現的。而青蒿素衍生物通過研究發現也可通過調節各種相關蛋白因子抑制肝癌血管生成，從而抑制了肝癌細胞體內外的侵襲和轉移。

4.青蒿素衍生物聯合用藥：聯合用藥可相互增強治療效果，預防耐藥性和減少每次單次治療使用的劑量，減少化療藥物和分子靶向藥的副作用。有學者提出青蒿素衍生物與索拉菲尼具有協同作用，其機制包括誘導凋亡，抑制細胞遷移和抗血管生成活性等。

青蒿素衍生物具有明顯的抗肝癌活性，而其與分子靶向藥或化療藥物聯合使用，可在體內和體外提高腫瘤細胞殺傷率，且對藥物增敏及逆轉腫瘤耐藥方面也有積極作用。青蒿素衍生物具有高效、低毒、耐受性好、價格低廉等優點，但也存在著生物利用率低、半衰期短、水溶性差等缺點，不過當前可利用納米脂質體、金屬化合物等新型材料對其進行結構修飾可補缺這些短板。當然，青蒿素衍生物對肝癌的臨床研究仍然較少，仍需進行對照、雙盲、隨機的臨床試驗，以測試青蒿素衍生物輔助肝癌治療或藥物新組合的有效性和耐受性。