以中樞神經系統起病的原發性霍奇金淋巴瘤1例病例報告及文獻復習

張延玲, 李國麗, 趙偉麗, 謝樹帆

霍奇金淋巴瘤(hodgkin lymphoma,HL)是一種免疫系統的惡性腫瘤,其起源于區域淋巴結或一組淋巴結,并沿鄰近淋巴網絡擴散,常累及鎖骨上、頸部和縱膈淋巴結。HL累及中樞神經系統(central nervous system,CNS)極為罕見,其發病率約為0.2%～0.5%[1]。本病例報告了1例21歲男性患者以中樞神經系統起病的原發性霍奇金淋巴瘤(CNS-HL),并對相關文獻進行復習。

1 病例資料

患者,男性,21歲。主因“雙下肢感覺異常、無力4個月,眩暈、復視3 d”入院。2018年7月13日出現雙小腿發癢伴刺痛,19日出現軀干及肢體發癢、刺痛及皮疹。次日發現排尿困難,雙下肢無力但可行走,就診于泌尿外科,診斷膀胱炎,給予氟氧沙星、替硝唑等抗炎治療,排尿癥狀有所改善。2018年8月18日開始再次出現雙下肢無力,行走緩慢;幾天后出現持續呃逆、胸悶、氣短、多汗、排尿困難,腰部大腿發癢刺痛,就診于北京協和醫院。

患者既往體健,病前否認感染史,無特殊藥物及毒物接觸史,無疫區居住史,無家族遺傳史。NSPE查體：四肢肌力4級,雙下肢肌力折刀樣增高,痙攣步態,雙下肢腱反射亢進,腹壁反射未引出,雙側Babinski征(+),T8-10水平針刺覺過敏,皮膚劃紋征(+)。輔助檢查：腦脊液檢查細胞數20×106/L,發現激活淋巴細胞、淋巴細胞性炎癥;血常規：WBC 15.69×109/L,NSE：17.3 ng/ml。尿常規、糞便常規、血TB-spot、TORCH-IgM、感染4項、血沉、CRP、隱球菌定性、抗萊姆抗體(-)、ANCA、ENA4+7、ANA18項、TB淋巴細胞亞群、AQP-4抗體(-)、血尿免疫電泳、血清蛋白電泳(-)、生化、葉酸、維生素B12未見明顯異常。淋巴結超聲：雙側頸部及鎖骨上窩多發淋巴結結構異常,雙腋下多發淋巴結,部分皮質稍增厚,雙側腹股溝區淋巴結可見腫大淋巴結。神經電生理檢查EMG：雙下肢神經源性損害,SSR：異常。胸腹盆CT+C：雙側頸根部及縱膈多發腫大淋巴結。PET/CT：雙側頸深部、雙側鎖骨上下區、左肺門及縱膈、右側腋窩肌間多發代謝增高結節,不除外惡性病變,建議頸部或鎖骨上淋巴結穿刺活檢。左頸部淋巴結穿刺：未見瘤細胞;支氣管鏡穿刺涂片：未見瘤細胞。免疫組織化學示：CD3(部分+)、CD20(部分+)、CD5(部分+)、CK19(-)、 Desmin(-)、TdT(-)、AEL/AE3(-)、Ki67(index5%)。右側頸部淋巴結與頸內動脈關系密切,取活檢風險較高,未取淋巴結活檢。診斷為：腦脊髓神經根病(免疫炎性?副腫瘤相關?),給予激素試驗性治療,口服甲強龍80 mg,7 d后劑量調整為40 mg,14 d后改為口服強的松40 mg,患者癥狀好轉。

2018年11月9日患者再次出現眩暈、復視、雙眼瞼上抬無力、肢體無力、二便障礙、痛性痙攣等癥狀,就診于我院。NSPE：雙眼外展受限,復視,向右側注視時可見水平眼震,雙眼瞼上抬費力,右側口角略下垂。右上肢肌力5級,左上肢近端肌力4+級,遠端肌力5-級,雙下肢近端肌力5級,遠端屈膝肌力4+級,伸膝肌力5級,雙足背曲肌力4級,雙下肢肌張力增高,跖曲肌力5級,雙側Hoffmman(+),雙側Chaddock(+),雙上肢腱反射活躍,雙下肢腱反射亢進,左側腹壁反射消失,右側腹壁反射減弱,皮膚劃紋征紅紋時間延長。輔助檢查：ESR18 mm/h,CRP<3.23 mg/L,PCT 0.103 ng/ml,IL-6 2.66 pg/ml,白細胞：WBC 18.49×109/L,中性粒細胞百分比N 80.10%,血涂片：中性分葉核 83%,白細胞見中毒顆粒,NAP 92.4%,抗核抗體15項+3項、ANCA、補體兩項、免疫球蛋白3項、TB淋巴細胞亞群、血AQP-4(-)未見明顯異常。頭部MR+C平掃未見異常,增強見橋腦有異常強化影(見圖1),淋巴結彩超：雙側鎖骨上、雙側腹股溝腫大淋巴結,胸腹盆CT+C：縱膈多發腫大淋巴結。

圖1 頭部增強,箭頭指向為異常信號

請普外科在局麻下行右側頸部淋巴結完整切除,頸部淋巴結組織送北京海思特醫學檢驗實驗室病理中心,結果回報免疫組化結果：CD30(+),CD15(+),PAX5(弱+),MUM1(+),CD20(-),CD(3),Ki67(+),LCA(-),EBV-EBER(-)。診斷為：(頸部)淋巴結經典霍奇金淋巴瘤,結節硬化型(見圖2)。

圖2 免疫組化結果

患者,男,21歲,以雙下肢感覺異常、無力,眩暈、復視為首發癥狀,既往體健;輔助檢查：淋巴結超聲：雙側頸部及鎖骨上窩多發淋巴結結構異常,雙腋下多發淋巴結,部分皮質稍增厚,雙側腹股溝區淋巴結可見腫大淋巴結。EMG：雙下肢神經源性損害SSR：異常。PET/CT：雙側頸深部、雙側鎖骨上下區、左肺門及縱膈、右側腋窩肌間多發代謝增高結節,不除外惡性病變,建議頸部或鎖骨上淋巴結穿刺活檢,結合外院病理中心回報結果確診為原發性中樞神經系統霍奇金淋巴瘤,曾給予激素試驗性治療：甲強龍80 mg×7 d→40 mg×14 d→強的松片40 mg每日口服,患者癥狀好轉后辦理出院手續,患者自覺仍有腰背部肌肉疼痛,無肢體活動不靈及麻木,無飲水嗆咳及吞咽困難,無眩暈仍有復視,雙眼瞼抬起無力,仍有輕度腹脹,無惡心及嘔吐,小便基本恢復正常。查體：陽性查體：雙眼外展欠充分,無眼震,雙眼瞼抬起有力,但未完全恢復正常。雙下肢肌張力増高,以踝關節為著,雙上肢腱反射活躍,雙下肢腱反射亢進,雙側踝陣攣陽性,雙側腹壁反射減弱。囑患者出院后繼續口服強的松45 mg/d,每周減5 mg,定期隨訪。

患者2019年8月于我院普外科復查,活檢外送淋巴結組織。2019.8.27北京海思特醫學檢驗實驗室病理中心免疫組化結果：CD30(+),CD15(+),Ki67(+),CD20(-),CD3(-),PAX5(部分弱+),MUM1(+),LCA(-),Oct2(-),BOB1(-);原位雜交結果：EBV-EBER (-)。診斷：(頸部)淋巴結經典霍奇金淋巴瘤,結節硬化型。患者癥狀減輕,病情明顯緩解。后定期隨訪,患者已可正常生活及工作。

2 討 論

原發性中樞神經系統霍奇金淋巴瘤極為罕見,德國霍奇金研究小組對14868名HL患者進行回顧性分析,發現僅有0.02%的患者中樞神經系統受累[1],且多為復發,國內外文獻中僅報道了22例。相比之下,5%～30%的非霍奇金淋巴瘤患者可能會出現CNS受累[2]。經人口統計學調查發現,原發性CNS-HL的性別分布相對平等[3]。在歷來的文獻報道中,中樞神經系統受累常作為復發/難治性HL的主要特征[4],但在近期文獻報道中發現中樞神經系統受累也可能是HL的初始表現[5]。由于發病率低,缺乏CNS-HL病例,無法獲得可靠的人口統計學和臨床信息,故暫時無法就治療和預后達成共識[6]。目前CNS-HL的診斷依賴于獨特的形態學和免疫組織化學特征,包括診斷性RS細胞的存在以及CD30和CD15抗原的共同表達(缺乏CD20和CD3)強烈支持HL的診斷,但確診主要依靠活檢[7]。

CNS-HL的病因尚不明確,它可出現在HL病程中的任何時間點,最常見于疾病復發期間。有報道提出,原發性CNS-HL的發生可能與免疫抑制和EBV感染有關[8～10]。最初表現為孤立性顱內疾病的患者大多數存在免疫抑制[11],某些家族性HL的研究表明遺傳-環境可能影響了疾病的發展,部分白細胞抗原(HLA)單倍型與HL易感性增加有關[12,13]。40%～50%的HL患者可以在RS細胞(HL特征性細胞)中發現了EBV病毒[6],RS細胞中EBV的存在與腫瘤微環境中的調節性T(Treg)細胞的增加有關。有報道稱[14,15],Treg細胞數量的增加可能會損害機體抗腫瘤的免疫力,會促進腫瘤的生長和發展,保護RS細胞免受免疫系統得到監視和清除。據報道,82%的典型HL患者在腫瘤細胞面會表達PD-1,EBV感染可能會增加這些患者RS細胞上PD-1的表達[16,17],故在臨床研究中選用抗編程細胞死亡蛋白1抗體(抗PD-1)作為治療難治性和復發性HL的一線治療藥物。

HL可以通過血行播散、顱骨/腦膜侵襲累及顱內,幾乎可以侵犯中樞神經系統的任何部位,侵犯部位不同可能會出現不同的臨床表現,例如顱神經麻痹、視神經乳頭水腫、頭痛、輕癱、癲癇發作或其他神經系統的癥狀和體征[18]。混合細胞型(44%)和結節硬化型(31%)是影響CNS的HL最常見的組織學亞型[19]。此病例為21歲男性,臨床表現以雙下肢感覺異常、無力,眩暈、復視為主,查體發現運動系統、感覺系統、自主神經均受累,輔助檢查提示患者白細胞高、淋巴結腫大,頭部增強序列見腦橋處異常信號,定位診斷：患者眩暈復視,查體眼瞼下垂、眼動受限、水平眼震、中樞性面癱,定位于動眼、外展神經及皮質核束;四肢肌力4-5級、雙下肢肌張力增高、腱反射亢進、雙側病理征陽性定位于雙側錐體束;二便障礙、皮膚劃紋征(+)定位于自主神經;結合輔助檢查綜合定位于腦橋,病理活檢結果回報后診斷為霍奇金淋巴瘤(結節硬化型)。

在診療方面,目前尚未有統一標準,在已報道的病例中常采用的治療方案包括切除后單獨放療、全腦放射治療、放療聯合化療、化療、鞘內注射等方法[20]。本例報道的患者給予激素沖擊治療,補鉀補鈣保護胃黏膜、抗炎等對癥支持治療,出院時患者癥狀明顯好轉。霍奇金淋巴瘤累及中樞神經系統在臨床上容易出現誤診或漏診,由于發病位置特殊,取活檢存在一定的困難,故而早期影像學診斷十分重要。目前對于該疾病我們應采取早發現、早診斷、早治療,從而使部分癥狀緩解,達到較好的預后。但由于該病發病率極低,我們需要更多的臨床研究來了解該病,爭取確立出具體的診療方案。