阿爾茨海默病非藥物治療的研究進展及展望

鐘 文, 申瀟竹, 許伊雯, 江 燚, 劉孟倩綜述, 章遐彪審校

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是全世界最常見的癡呆原因,其流行率逐年上升,大部分原因是世界人口老齡化。AD的特點是其不可逆性和漸進性的功能、認知和行為的喪失。據世界衛生組織《2022年世界阿爾茨海默病報告》的統計,到2050年,65歲及以上老人患AD的人數預計將達到1270萬[1]。在中國,隨著人口的快速老齡化,AD的發病率和死亡率逐年上升,已成為中國城鄉居民的第五大死因[2],加重了個人、家庭和社會的經濟負擔。因此,如何預防和治療AD是醫療系統面臨的巨大挑戰。盡管目前AD的藥物研發多種多樣,但藥物治療效果仍不盡人意。

1 AD的基因療法

基因治療可以通過多種方式給AD患者帶來益處,包括糾正致病機制、神經保護、神經恢復及癥狀控制等[3]。目前在基因治療方面研究比較多的是基因靶向治療技術,即通過特定的基因表達載體將治療性基因導入患者的受體細胞中,利用治療性基因表達的產物去干預疾病[4]。

基因靶向治療技術能成功實現需要兩個關鍵因素,首先了解目的基因表達所需的時間和空間特異性。其次是要實現目的基因的完全轉導。例如在治療AD中應考慮如何找到一個能裝載目的基因、能通過血腦屏障及能使目的基因在大腦特定區域表達的載體。目前用于治療AD的病毒載體分為病毒載體和非病毒載體等這兩大類[5]。

1.1 病毒載體 病毒載體解決了試圖通過合成方法傳遞DNA的許多固有問題。病毒能夠將DNA遞送至宿主細胞以進行表達和復制。通過去除致病基因,然后利用空的病毒載體去傳遞選擇的基因。由于可以用作載體的病毒種類繁多,研究人員可以針對特定的細胞、表達長度選擇不同的載體,并將其整合到宿主的染色體中。慢病毒載體和腺相關病毒載體是目前最廣泛開發的用于將基因遞送至中樞神經系統的載體。使用不同的病毒載體傳遞基因可以使其表達的蛋白質出現在神經元的不同部位,如慢病毒載體介導的綠色熒光蛋白(green fluorescent protein,GFP)基因傳遞主要導致了在神經元體細胞和樹突中的蛋白表達,腺病毒載體介導的GFP表達則定位于體細胞和軸突。這種差異靶向的表達方式有利于將治療蛋白傳遞到細胞的特定的區域并對損傷的神經元進行修復治療[6]。

例如神經生長因子(nerve growth factor,NGF)的基因治療通過將表達NGF的自體成纖維細胞導入基底前腦[7]。其他用于基因治療的神經營養因子還包括腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)和成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factors,FGFs)。Tuszynski等[8]開展了一項關于NGF基因治療阿爾茨海默病的1期臨床試驗,通過對6名患有早期阿爾茨海默病的患者進行NGF干預,利用逆病毒載體構建重組細胞,然后將細胞注射到每個受試者的膽堿能基底前腦,與術前比較,術后6～18個月間精神狀態檢查(mini mental status exam,MMSE)評分顯著降低了84%(P<0.05)。阿爾茨海默病評定量表-認知量表(Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive score,ADAS-Cog)評分在24個月期間的平均下降量為(6.2±1.9)點。PET掃描結果顯示與第一次掃描相比,第二次掃描的FDG攝取顯著增加(P<0.05),提示相應腦域代謝明顯改善。

1.2 非病毒載體 非病毒載體是使用非病毒生物載體材料介導靶基因轉移的一種載體。常見的非病毒載體材料應具有細胞毒性和免疫原性低、載體容量大、易于生產等特點[5]。非病毒載體材料通常包括兩類：納米材料和脂質體。溫小軍等[9]等在小鼠體內進行了納米粒子治療阿爾茨海默病的ROCK-Ⅱ-siRNA基因治療研究,發現PEG-PEI注射到小鼠大腦/ROCK-II-siRNA納米復合物可以增加海馬組織中乙酰膽堿轉移酶(choline acetyltransferase,ChAT)的含量,提高小鼠大腦的學習記憶能力。

2 認知干預療法

認知干預是指通過認知訓練、認知刺激和認知康復提高認知功能的方法[10]。一項納入了19項的研究,2756名參與者的Meta分析報告顯示,認知干預及聯合神經藥物治療能夠在短期內更好的改善AD患者的認知功能[11]。

2.1 認知訓練 認知功能的訓練主要內容是指認知治療師讓患者每天進行一定的認知能力的訓練如數字記憶訓練、單詞配對、數學問題、智力游戲練習等,通過定期開展的這些認知技能練習來協助他們維持心理健康水平或幫助其提高記憶力、注意力等特定的認知功能[12]。研究發現,有規律的進行認知功能的訓練能夠增強藥物治療的療效,同時也可以減緩AD患者認知功能、記憶力衰退的速度[13,14]。

2.2 認知刺激 認知刺激是指讓AD患者參與各種能提高認知和社會功能的活動,如音樂、舞蹈、拼圖、主題討論等。研究發現,認知刺激能夠有效減緩AD患者的認知老化的速度,提高AD患者的生活質量[15]。聆聽音樂能改善老年AD患者對客觀社會現實的主觀感知及分析處理能力,同時也能增強自身對客觀現實感知信息的接受能力,這樣可以大大幫助AD患者直接感受到更多真實的和客觀的信息,提高社會獨立性。讓老年人經常地聆聽歌曲或者經常地演唱一些反映當前所處的時間、季節、環境、事件和變化階段的一些音樂歌曲,能夠逐步的改善老年人的思維混亂[16]。

2.3 認知康復 認知康復是指利用一些康復訓練的方法,在醫師的指導和家屬的配合下,幫助AD患者逐漸恢復生活自理能力和認知能力[17],提高或增強AD患者處理問題的能力,并將獲得的信息應用于改善生活、日常、功能性活動。比如心理治療、聽健康講座、看健康相關視頻、技能培訓等。結果表明,認知康復訓練可以提高患者的生活自理能力,減輕照料者的負擔,減輕患者認知功能障礙[18,19]。

3 運動療法

缺乏足夠的運動量導致全世界每年約有500萬人死于非傳染性疾病[20],適當的體育運動可以有效地減緩認知功能下降[21]。運動能通過誘導一系列的細胞和分子過程,促進不同的生理現象包括血管生成、神經生長、突觸發生,以及增強學習、記憶和大腦可塑性的神經營養因子的釋放,來誘導大腦在解剖、細胞和分子水平上的變化[22]。國外的一項Meta分析包括16項研究,納入160 000名參與者顯示,常規的運動實踐就能降低45%的AD患病風險(危險比= 0.55,95%置信區間：0.36～0.84,P=0.006)[23]。

運動的訓練方式包括有氧運動、抗阻力運動、無氧運動等,其中有氧運動是研究身體活動在減輕衰老對認知功能的負面影響方面的最廣泛使用的選擇[24]。Yu等開展一項關于有氧運動對AD的認知影響的隨機對照實驗,研究顯示運動可以減少輕至中度AD癡呆老年人的整體認知能力下降[25]。其次,遲發性的運動干預在延緩大腦衰老方面也顯示出了積極的效果,有研究發現1年的中等強度運動(40 min,3 d/周),增加了海馬體的大小及老人的空間記憶能力[26]。有研究發現,高強度跑步訓練比中低強度的跑步訓練能更好改善小鼠的神經認知運動功能[27]。中等強度跑步訓練對小鼠Aβ形成的抑制作用也比低強度跑步訓練更顯著[28]。

適量的運動對AD的炎癥標志物及Aβ和Tau蛋白的沉積有積極的影響[29],在動物模型中,研究顯示,經過3周的運動能夠降低Aβ和促炎細胞因子白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的濃度,并增加海馬體中與免疫反應相關的蛋白干擾素-g和巨噬細胞炎癥蛋白-1a[30]。同時,有規律的體育運動還能減少炎癥標志物收縮蛋白和白細胞介素-6[31]。

4 神經刺激療法

神經刺激療法包括侵入性和非侵入性治療,常見的侵入性治療包括深部腦刺激(deep brain stimulation,DBS),迷走神經刺激(invasive-Vagus nerve stimulation,iVNS)(可植入裝置);非侵入性治療包括經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)和經顱電刺激、迷走神經刺激(經皮)等[32]。

4.1 侵入性治療 DBS通過在大腦的目標區域植入脈沖發生器并電刺激,來改善腦功能。DBS目前主要用于治療帕金森患者的震顫癥狀[33]。有研究對6例輕度AD患者中進行了DBSⅠ期試驗,DBS被放置在下丘腦內的穹窿內,持續刺激12個月后,患者顳頂葉認知能力下降得到改善,糖代謝改善[34]。iVNS是將電極放置在第十腦神經的左側并發放電刺激。一項針對AD患者的iVNS治療研究顯示,治療3個月后,90%的患者MMSE評分有所改善,70%的患者在ADAS-Cog評分改善。治療6個月后,AD患者的應答率維持在70%[35]。另一項更長治療時間的iVNS研究顯示,經過12個月的治療,有70%的AD患者表現出認知狀態穩定或有改善[36]。

4.2 非侵入性治療 TMS主要是通過低頻脈沖磁場作用于大腦皮質,改變皮質神經細胞膜電位,產生了傳導感應脈沖電流,影響患者皮質蛋白代謝和皮質神經電活動[37]。TMS包括經顱直流電刺激(transcranial direct current Stimulation,tDCS)和經顱交流電刺激(transcranial alternating current Stimulation,tACS)。與單頻率脈沖TMS技術相比,重復TMS技術(rTMS)還可調節皮質活動,并能夠促進刺激期大腦的興奮效應,不同強度的TMS方案能導致不同效果的大腦后效應,低頻脈沖刺激(≤1 Hz)具有抑制效應,高頻脈沖刺激(≥5 Hz)具有興奮效應[38]。一個關于對輕度認知功能障礙的患者進行3項10 Hz rTMS雙盲隨機對照試驗評估,兩項為期2周的10 Hz經顱磁刺激治療的研究顯示,與假手術組相比,治療組的執行功能有顯著改善[39]。一項首次對輕度至中度AD患者進行了左側延髓背外側前額皮質陽極tDCS的研究,干預組接受2 mA強度的真實刺激30 min,對照組假刺激常規設置為30 s。結果顯示單次左側DLPFC刺激可改善受試者識別記憶能力[40]。另一項家庭tDCS應用于早期AD患者的研究顯示,每天應用2 mA,30 min的tDCS方案,連續6個月。與假刺激組相比,治療組的認知能力有所改善或功能穩定,整體功能和語言功能也有改善[41]。

5 針灸療法

近年來經過大量的臨床病例和實驗研究證實,針灸可以調節AD患者異常的神經遞質蛋白水平、抵抗神經炎癥和氧化應激,增加神經營養因子含量、激活海馬蛋白激酶、增加自噬活性水平、減少神經元丟失、抑制細胞凋亡等[42]。李全等[43]認為針灸可以調經養氣,疏通頭面部氣血,進而改善頭面諸癥,選取風府雙側的風池完骨天柱翳風和中脘穴,與對照組百會,四神聰印堂神庭雙側太溪等穴位和對照組懸鐘穴相比,對照組針灸總有效率為72.4%,治療組總有效率達82.1%,且每個治療組患者的平均ADAS-Cog水平及日常生活能力(Activity of Daily Living Scale,ADL)也遠遠優于了同類型對照組,治療組內的所有患者平均每日腦血流速度水平評分也高于對照組。夏昆鵬等[44]認為督脈是臨床治療癡呆病的首選經脈,故選取百會與風府穴,每日治療一次,共治療8周,MMSE評分和ADL的評分均有改善。呂志邁等[45]通過艾灸“得氣”探究其對AD模型大鼠腦海馬Aβ受體介導轉運和酶降解相關蛋白的影響,發現艾灸“得氣”組表達的Aβ蛋白要低于非得氣組,而與對照組相比,艾灸組Aβ蛋白表達均降低,改善了AD模型大鼠認知的功能。

6 飲食療法

在一些流行病學的研究中,飲食模式與認知能力下降和癡呆癥發生率顯著相關[46]。目前已經基本被科學證實的并認為可以延緩大腦認知功能減退趨勢的飲食模式分別為地中海的飲食模式(mediterranean diet)、終止性高血壓飲食模式(dietary approaches to stop hypertension,DASH)式飲食、為了減緩神經退行性改變的地中海式和DASH式結合的(mediterranean-DASH intervention for neurodegenerative delay,MIND)飲食等。地中海的日常飲食結構中要以供給各種深色蔬菜、水果、全麥熟制谷物、豆類、魚類肉蛋等的新鮮天然食物營養供應方式為主,特別還需要注意強調對低碳不飽和脂肪酸的飲食方式(如橄欖油)及脂肪食物的充分適量攝入[47]。基于美國的早期高血壓預防飲食計劃的DASH飲食計劃可以用來幫助醫生早期發現治療原發性高血壓或更有效的預防高血壓。DASH的健康飲食模式主要是通過建議引導人們適當食用富含大量鉀、鈣、鎂等礦物質的食品和富含纖維的食品,并在同時也強調低鹽和低脂飲食。MIND飲食模式則是地中海飲食模式和DASH飲食模式的結合,主張攝入適量的植物性食物、少量動物蛋白和某些富含高飽和脂肪酸物質的食物[48]。

一項關于地中海飲食改善認知能力的隨機實驗中[49],高血管風險的參與者被隨機接受飲食干預,包括地中海飲食(補充特級初榨橄欖或混合堅果)或低脂對照飲食。經過6.5年的營養干預,隨機接受地中海飲食組的參與者在MMSE評分顯著高于對照組。Morris等[50]開展一項前瞻性研究,在MIND飲食評分中,AD的發生率降低了53%;DASH飲食評分中,AD的發生率降低了39%;Med飲食模型評分中,AD的發生率降低了54%。

7 展 望

7.1 多模式聯合干預治療AD 多模式聯合干預治療AD的研究在許多國家已經開展,來自芬蘭的一項隨機臨床實驗(Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability,FINGER),試驗招募了1260名年齡在60～77歲之間的老年人,多領域干預包括飲食咨詢、鍛煉、認知培訓、社會活動以及血管和代謝風險因素的監測和管理,對照組定期接受健康咨詢。2年后,與對照組相比,多領域干預組綜合評分提高25%,執行功能提高83%,處理速度提高150%,復雜記憶任務提高40%[51,52]。同樣的結論在法國的一項大型、長期隨機對照試驗(Multidomain Alzheimer Preventive Trial,MAPT)中也得到了證實,MAPT研究招募了1680名受試者,受試者的年齡均在70歲以上且無癡呆癥狀,受試者接受的干預包括認知訓練、營養和體育活動咨詢,并給予補充ω-3多不飽和脂肪酸[53]。

7.2 AD非藥物治療標準化方案的設計 在非藥物干預中,標準化方案的設置是當前的挑戰。例如,為了確定rTMS的治療方案,需要設定一些參數,這些參數包括目標站點、頻率、持續時間和時間表。相同的TMS方案可能對不同階段的AD患者表現出不一致的療效。根據疾病的嚴重程度設計幾種標準化的方案是未來的一種可能的策略。

綜上所述,目前AD的非藥物治療法主要集中在基因療法、認知干預療法、運動療法、神經刺激療法、針灸療法、飲食療法等,該領域的研究任重道遠,非藥物治療可能在未來為AD治療提供更多的選擇。