外側韁核在疼痛及其相關情緒調控中的研究進展

余佳琦綜述, 蘇山春, 柯昌斌審校

2020年國際疼痛學會對“疼痛”的定義作了進一步修改：疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷相關或類似的不愉快的感覺和情緒體驗[1]。在新版疼痛定義里,突出了不愉快的感覺和情緒體驗作為主要特征和損傷的后果,進一步貼合了生物-心理-社會醫(yī)學模式,有利于全面、深入地了解疼痛。外側韁核(lateral habenula,LHb)是大腦的“反獎賞中心”,可被外界厭惡刺激和獎賞缺失所激活[2]?；谶@種特征,對于外側韁核的研究一直集中在精神分裂癥、抑郁癥、獎賞認知、藥物成癮等方面,隨著對外側韁核認識的深入,人們開始關注其在疼痛中的作用[3]。Shelton[4]等人首次提出在功能磁共振觀察下,傷害性熱刺激會顯著激活健康成人的外側韁核。靜息狀態(tài)下功能磁共振成像的研究表明,在患有復雜區(qū)域疼痛綜合征(complex regional pain syndrome,CRPS)的兒童中,韁核和前腦之間的聯(lián)系明顯異常[5]。這些發(fā)現都提示外側韁核可能參與了疼痛的調制過程,為臨床上疼痛的治療提供了新方向,即外側韁核可作為疼痛治療的新靶點。本文對外側韁核在疼痛中的研究進展進行綜述,以期為疼痛臨床治療開發(fā)新的治療手段提供理論參考。

1 外側韁核與下行痛覺調節(jié)通路

外側韁核是連接邊緣系統(tǒng)、腦干的重要中繼站,它接受兩種形式的上行痛覺傳遞纖維投射;而疼痛并不是僅僅將傷害性信號傳輸到大腦的上行疼痛通路的單向調制系統(tǒng)。下行痛覺調節(jié)通路[6]是指下丘腦、杏仁核和前皮質扣帶回等區(qū)域的信息傳遞至中腦導水管周圍灰質(periaqueductal gray,PAG),并在該區(qū)域匯總至脊髓背角。LHb作為重要中樞核團,接收來自許多參與疼痛相關刺激腦區(qū)的投射,其在下行痛覺調節(jié)通路中的作用值得深入探討。

1.1 隔區(qū) 隔區(qū)作為前腦邊緣系統(tǒng)的重要組成部分,可抑制丘腦和脊髓的痛覺信號傳遞,產生鎮(zhèn)痛作用;而通過脊髓水平的鎮(zhèn)痛作用依賴于外側韁核。有研究表明阻斷韁核的激活可減弱隔區(qū)的下行鎮(zhèn)痛作用,而在伏隔核(nucleus accumbens,NAC)內注射納洛酮減弱了韁核內注射嗎啡的鎮(zhèn)痛效應[7],表明韁核可以通過抑制隔區(qū)參與疼痛。另一方面,有學者發(fā)現,當小鼠受到厭惡刺激時(如足底電擊),內側隔核的谷氨酸能神經元及-氨基丁酸(GABA)能神經元均投射到外側韁核誘導疼痛,在此過程中谷氨酸受體增強外側韁核神經元興奮性,GABA受體則發(fā)揮抑制作用[8],上述研究表明隔區(qū)可以通過阿片受體或谷氨酸神經元直接作用于外側韁核參與疼痛調控;當然,兩個腦區(qū)在疼痛中的聯(lián)系單從此層面來講解未免狹隘,是否有另外的作用途徑或機制我們不得而知。

1.2 中縫核團 中縫核團中的5-羥色胺能(5-hydroxytryptamine,5-HT)系統(tǒng)是疼痛處理的重要組成部分,其可通過投射到脊髓抑制痛覺信號傳入來參與疼痛的處理。外側韁核接受來自中縫核團的5-羥色胺能神經元投射,它可能通過調節(jié)5-羥色胺能神經元參與疼痛調控。有研究發(fā)現在外側韁核注射嗎啡可減輕神經病理性疼痛,有趣的是,在中縫背核(dorsal raphe nucleus,DRN)給予5-HT3受體拮抗劑可阻斷嗎啡的鎮(zhèn)痛效果[9];說明嗎啡的鎮(zhèn)痛作用是通過減少外側韁核-中縫背核環(huán)路釋放興奮性谷氨酸,增加5-羥色胺釋放產生。另外,Li等人[10]在慢性坐骨神經損傷大鼠模型中發(fā)現,損毀外側韁核后,中縫背核釋放5-HT增多,改善神經損傷引起的疼痛;而外側韁核活性增強后,對中縫背核的5-羥色胺能抑制增強,大鼠痛閾降低。此研究進一步證明LHb-DRN環(huán)路通過調控5-HT的釋放,參與痛信號的傳遞;同時,外側韁核還可以間接激活吻內側被蓋核GABA能神經元,抑制中縫背核的5-羥色胺能神經元?？傊?傷害性刺激增強外側韁核活性,引起興奮性谷氨酸釋放增加,或者間接激活抑制性GABA神經元,導致中縫5-羥色胺能系統(tǒng)受抑制,誘導痛敏發(fā)生。

1.3 中腦導水管周圍灰質 中樞傷害性調節(jié)也可通過下行通路實現,而PAG在下行通路中發(fā)揮著不可或缺的作用。有研究表明,韁核內注射納洛酮可抑制嗎啡在PAG中的鎮(zhèn)痛作用。如前所述,伏隔核內注射納洛酮減弱嗎啡在韁核中的鎮(zhèn)痛效應。這在很大程度上說明PAG、伏隔核和韁核構成一個環(huán)路,在痛覺調制中發(fā)揮作用。 Boulos[11]等人發(fā)現單側傷害性刺激引起雙側韁核的激活,并增強了韁核與PAG的功能連接。外側韁核是韁核復合體中向PAG提供重要輸入信號以調節(jié)疼痛的主要結構, LHb與PAG在疼痛調控中的聯(lián)系十分緊密,這或為外側韁核在疼痛治療中提供新的思路。LHb與腦內其余參與疼痛調控的核團有著或多或少的聯(lián)系,由于其廣泛的纖維聯(lián)系,有無其余下行疼痛調控通路中的核團與其相互作用,還需深入探索。

2 外側韁核神經元亞型在疼痛中的研究

外側韁核神經元多樣性,大約三分之二的LHb神經元對外周傷害性刺激呈現出興奮性表現[12]。c-fos作為神經元活動的標記物,其在疼痛模型外側韁核中表達升高,進一步說明在疼痛情況下外側韁核神經元放電增多[13]。外側韁核接受邊緣系統(tǒng)及基底節(jié)的投射,并向中腦、黑質等腦區(qū)發(fā)出投射,包括單胺能(多巴胺能系統(tǒng)、5-羥色胺能系統(tǒng)和去甲腎上腺素系統(tǒng)等)、谷氨酸能、γ-氨基丁酸能系統(tǒng)等,并且是單胺能神經元活動的調節(jié)中心。

2.1 谷氨酸能神經元 谷氨酸是大腦感覺、信號輸入的主要興奮性遞質;外側韁核作為谷氨酸興奮中樞,廣泛表達谷氨酸離子型受體AMPAs和NMDAs,局部阻斷外側韁核中的NMDA受體可逆轉抑郁動物模型中的快感缺失和行為絕望[14],而這些負性刺激會促進疼痛敏感性。有研究發(fā)現在小鼠坐骨神經結扎模型中,過度興奮的外側韁核谷氨酸神經元是誘導疼痛的主要原因[15]。在正常生理情況下光遺傳激活或抑制LHb谷氨酸能神經元不影響機械敏感性,然而這些神經元在周圍神經損傷后過度活躍,光遺傳抑制和低頻電刺激LHb都會產生止痛作用[16]。另一方面,長期飲酒和突然戒酒會導致痛覺過敏、產生過度焦慮和抑郁情緒,這些異常行為也伴隨著外側韁核神經元興奮和谷氨酸釋放增加[17]。Gregor等人[18]在研究中發(fā)現,抑制外側韁核谷氨酸傳遞,減輕慢性飲酒大鼠的痛覺過敏。總而言之,谷氨酸能神經元作為外側韁核參與疼痛調控的潛在機制,為慢性疼痛治療具體化奠定了基礎。

2.2 單胺能神經元 外側韁核是基底節(jié)和邊緣系統(tǒng)的神經信息的單胺能神經元匯合點,接受來自中縫核團和藍斑提供的5-羥色胺能和去甲腎上腺素能輸入,以及腹側被蓋區(qū)(ventral tegmental area,VTA)的多巴胺能輸入,同時也向中縫核團、PAG等區(qū)域發(fā)出投射信號。外側韁核充當著多種神經遞質系統(tǒng)的主要調節(jié)劑(如5-羥色胺、多巴胺能和去甲腎上腺素能等),作用于腦區(qū)各核團的神經遞質系統(tǒng),參與疼痛處理。總體而言,LHb與腦區(qū)之間的神經投射,釋放不同的神經遞質系統(tǒng)維持著一系列環(huán)路之間的聯(lián)系。

2.2.1 5-羥色胺 在疼痛下行通路中,5-羥色胺能系統(tǒng)被廣泛認為可調節(jié)疼痛感覺。外側韁核-中縫背核通路中的興奮性氨基酸參與調節(jié)紋狀體5-HT釋放;此外,氟西汀,一種選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑降低外側韁核的新陳代謝,同時也可緩解軀體疼痛[19]。這說明鎮(zhèn)痛藥可能通過影響外側韁核5-羥色胺能系統(tǒng)發(fā)揮其作用。有研究表明,在慢性疼痛模型中,通過光化學遺傳法及電生理發(fā)現中縫背核至杏仁核的5-HT能-生長抑素能回路激活后, GluLHb神經元興奮,而生長抑素神經元活動受突觸前5-HT的調節(jié),該回路可能在持續(xù)疼痛狀態(tài)下維持穩(wěn)定[20]。這一實驗結果說明,在慢性疼痛中,GluLHb神經元活動可能是由5-HT 調控谷氨酸能輸入的增加而興奮。另一方面,如前所述,外側韁核-中縫核團環(huán)路中的5-羥色胺能在疼痛中也發(fā)揮重要作用。5-羥色胺能系統(tǒng)在疼痛中的作用已經十分明確,探索外側韁核通過其參與疼痛發(fā)生發(fā)展對疼痛的臨床治療具有重要意義。

2.2.2 多巴胺(dopamine,DA) 多巴胺參與機體的獎賞加工,也參與疼痛和止痛,而疼痛慢性化是一個獎勵缺失的過程。獎賞信號輸入會減弱外側韁核神經元活動,增強DA神經元放電[21]。韁核與 VTA、黑質中的多巴胺能區(qū)域均有解剖上的連接,該結構可能在獎勵相關信號中發(fā)揮作用,而鎮(zhèn)痛可能是驅動這些獎賞活動的一個重要過程。另一方面,電刺激VTA和黑質除激活多巴胺能神經元外,還會抑制外側韁核的痛激活神經元,刺激外側韁核可迅速抑制中腦DA神經元的放電,多巴胺能激動劑可引起LHb神經元興奮。有趣的是,外側韁核神經元活動的階段性下降可能伴隨著多巴胺神經元對獎賞預測刺激的興奮增加。這些研究從側面說明,LHb神經元與DA神經元在獎賞-疼痛之間有相互作用,而兩種神經元之間是否存在直接抑制關系還待進一步研究。

2.2.3 膽堿能和腎上腺素能神經元 膽堿能和腎上腺素能神經元在疼痛調制中的作用已被人們熟知,這兩種神經元在外側韁核中同樣也存在。乙酰膽堿可以興奮外側韁核神經元從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用;另一方面,減少外側韁核去甲腎釋放可抗焦慮[22]。去甲腎在外側韁核中的止痛作用一定程度上與降低焦慮等負面情緒相關。

2.3 痛覺相關神經元 王紹等人[23]首次發(fā)現外側韁核內有大量的痛覺相關神經元(pain-activated neurons,PANs),包括痛興奮神經元和痛抑制神經元。Benabid等人[24]檢測結果表明,對于外周傷害性刺激,75%LHb神經元表現為興奮,25%表現為放電抑制;提示被厭惡刺激興奮的PANs可能是外側韁核內參與編碼負獎賞規(guī)則的主要神經元類型。此外,緩解痛感也可以被認為是一種獎勵效果。近年越來越多的研究表明外側韁核在痛覺調制發(fā)揮重要的作用,有賴于痛覺相關神經元的存在,然而,對于此類神經元的性質以及其是否隸屬于外側韁核其余神經元亞型,還需進一步研究。

3 外側韁核與神經肽在疼痛中的研究

阿片類藥物是治療急性劇烈疼痛和癌癥疼痛最古老、有效的藥物,外周阿片受體激活可以減輕疼痛和炎癥,同時避免鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等不良反應。韁核是阿片受體表達水平較高的大腦部位之一,其中μ受體密集分布于外側韁核,韁核中阿片受體激動劑mRNA的高表達進一步證實了外側韁核在疼痛中的作用[25]。有學者證明,μ阿片受體激動劑(mu opioid receptors,MORs)可以通過突觸后超極化、抑制谷氨酸釋放以及抑制突觸后GABA釋放3種機制來抑制LHb神經元活動,阻斷從外側韁核到PAG的下行傷害性信號傳遞,發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[26]。其次,研究發(fā)現在外側韁核內微量注射催產素(Oxytocin,OT)可顯著升高大鼠的機械痛閾值, 其作用機制是OT可能在中樞水平通過與μ阿片受體結合參與LHb鎮(zhèn)痛[27]。另一方面,酒精成癮所致的痛覺過敏,可被阿片類藥物逆轉,其對LHb谷氨酸能輸入進行雙重調節(jié)以產生上述變化。但由于慢性疼痛多因素生物-心理-社會病因學的特征,長期使用阿片類藥物的不良反應(主要是缺乏鎮(zhèn)痛效果)較明顯,導致阿片受體治療慢性疼痛的效果還有待考量。而外側韁核作為反獎賞中心,過度興奮后會加重厭惡狀態(tài);相反,μ受體可通過抑制外側韁核神經元激活,減輕厭惡狀態(tài)。這些研究進一步證明外側韁核已成為參與疼痛傳遞和調制的匯聚電路的關鍵節(jié)點,它可成為控制疼痛的理想靶標之一。除阿片受體外,降鈣素、大麻素及甘丙肽等神經肽類物質可不同程度的增強外側韁核各類神經元亞型活性,參與外側韁核的鎮(zhèn)痛。因此,深入研究外側韁核神經元的特性及分類對于其疼痛調控機制具有重要意義。

4 外側韁核在痛覺相關情緒中的研究

4.1 外側韁核與疼痛-抑郁共病 疼痛和抑郁經常是并存的,研究表明,30%～100%的慢性疼痛患者患有抑郁癥,51.8%～59.1%的抑郁癥患者也伴隨有疼痛癥狀[28]。尤其是抑郁癥狀可能導致疼痛的持續(xù)時間和強度過長,這往往會造成疼痛-抑郁癥狀的惡性循環(huán)。自20世紀60年代以來,許多典型的抗抑郁藥物一直被用于治療慢性疼痛。情緒變化顯然是患者難以忍受慢性疼痛的部分原因。Li等人[29]在抑郁大鼠模型基礎上給予疼痛刺激,數據顯示在疼痛組大鼠LHb中,大約73%的高放電神經元是痛激活神經元(PANs)。該研究證明,在疼痛-抑郁共同存在情況下,外側韁核神經元處于過度激活狀態(tài)。外側韁核接受與疼痛刺激相關的許多腦區(qū)的投射,并將輸出發(fā)送到抑郁調制區(qū)域;LHb的重要解剖位置及其對各種神經遞質系統(tǒng)的調節(jié)表明,LHb與疼痛-抑郁共病狀態(tài)密切相關。外側韁核神經元在疼痛和抑郁的條件下都可被激活,而這些癥狀可以在抑制或破壞韁核后得到緩解,外側韁核神經回路的復雜變化可能參與了疼痛-抑郁共病的發(fā)生。然而,其中的細胞和分子機制尚不清楚,這一領域的研究仍處于初級起步階段,需要進一步探索。

4.2 外側韁核與疼痛-焦慮共病 焦慮是由潛在威脅引起的一種由恐懼、緊張等情感交匯的復雜情緒反應,常伴隨疼痛、應激產生。許多慢性疼痛患者患有精神障礙,焦慮不安疼痛時常伴發(fā)的情緒反應。外側韁核對外界應激產生的情緒變化,取決于外側韁核神經元對應激或情緒刺激的反應。Cui等人[30]發(fā)現在三叉神經痛模型中,抑制外側韁核谷氨酸能神經元可以顯著緩解長期神經病理性疼痛引起的焦慮樣行為;在應激誘導的焦慮狀態(tài)下,外側韁核的體積和膠質細胞數量明顯減少,而損毀外側韁核可以阻斷焦慮行為的發(fā)生,這種變化與5-HT和多巴胺能神經元有關。另外,杏仁核是機體調節(jié)焦慮情緒的重要核團之一,如前所述,外側韁核的5-HT能神經元投射到杏仁核可能參與到其對疼痛-焦慮的調控,但其中對焦慮狀態(tài)的調控還需進一步探索。

4.3 外側韁核與疼痛相關他負面情緒 外側韁核主要處理由厭惡刺激和壓力引起的負面信息,例如獎賞負面情緒。獎賞過程是復雜的,既涉及獎賞敏感性,也涉及獎賞動機,但也會受到先前經驗和與獎賞相關的認知的影響,例如學習和記憶、決策?？躬勝p涉及邊緣結構(例如杏仁核、海馬和韁核)的過度激活,導致大量應激性神經化學物質(如去甲腎上腺素、血管加壓素等)釋放,從而引起焦慮、抑郁,甚至疼痛等負面狀態(tài)。Phelps等人[31]在神經損傷模型中發(fā)現,切斷隱神經以后,大鼠既表現為痛覺超敏,同時也有學習獎賞障礙;加巴噴丁在止痛的同時,可以改善大鼠的這種獎賞障礙。疼痛的病理生理學在很大程度上與大腦回路中獎勵、壓力相關的神經元變化密切相關,支配感覺、情緒的神經回路功能和結構連接障礙決定了疼痛及相關情緒相互關聯(lián)的獨特生物特性。慢性疼痛可能通過類似的神經心理機制影響情緒,當長期處于這種負面狀態(tài)時,會導致疼痛頑固化。隨著對疼痛與情緒的了解深入,以此為突破口開發(fā)新的止痛藥或成為臨床上疼痛治療的新期許。

5 總結與展望

過去的研究發(fā)現,外側韁核參與許多與疼痛加工有關的行為功能(如獎賞行為、厭惡情緒等),而疼痛的情緒成分可以通過外側韁核與疼痛調節(jié)系統(tǒng)相互作用;鑒于外側韁核對慢性疼痛包括成癮和抑郁癥的特異性,外側韁核可能在慢性疼痛狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。近年來,評估外側韁核在慢性疼痛模型中的鎮(zhèn)痛作用成為研究熱點,因為它在疼痛和鎮(zhèn)痛中起著綜合作用,但少有臨床研究聚焦于該結構的藥物研究。然而,外側韁核對于人類慢性疼痛中的具體作用機制以及其在疼痛-情緒中扮演的角色仍待探索。因此,以外側韁核為新的治療靶點很可能為慢性疼痛的調控機制提供一個潛在的研究方向。