血清淀粉樣蛋白P與阿爾茲海默病和血管性癡呆的相關性研究

張志英綜述, 尹 榕審校

隨著世界人口老齡化進程的快速發展,全世界每年新增990多萬癡呆患者,截止2019年報告,目前世界上已有近5000萬癡呆患者,2050年將增加至1.52億例。據推算,2030年全球用于癡呆癥的費用將達到2.54萬億美元,2050年為 9.12萬億美元[1],給整個社會和患者家庭帶來沉重的經濟負擔和心理負擔。阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和血管性癡呆(vascular dementia,VD)是癡呆的兩大主要類型,65歲以上人群中癡呆的患病率約為5%,其中AD約占全部癡呆的50%,VD約占20%[2]。由于大腦的高代償潛力使癡呆患者的早期臨床表現不明顯[3],臨床也不易區分兩種癡呆類型,且缺乏非侵入性和簡便可靠的分子生物學標志物依據,因此癡呆的早期診斷仍是挑戰。近年來,血清淀粉樣蛋白P(serum amyloid P,SAP)在癡呆形成中的重要作用已經被證明[4]。SAP通過炎癥反應或補體途徑等導致認知功能障礙,為認知功能障礙早期診斷和治療提供了新的希望。盡管SAP與AD和VD的研究和報道逐漸增多,但全面系統的評價還鮮有報道,認知功能障礙作為可能是臨床癡呆的前期階段,也為臨床早期診斷和治療癡呆提供了研究思路。文中就近年來有關SAP與AD、VD的相關性研究作綜述。

1 血清淀粉樣蛋白P

SAP和C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)一樣,均是Pentraxin家族成員之一[5],屬于短正五聚蛋白,主要由肝細胞產生。SAP與CRP都是代表機體炎性反應急性期的蛋白質。SAP和CRP等P蛋白在進化過程中高度保守,并在先天性免疫和炎癥中發揮關鍵作用。這些同源蛋白的表達受白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等的管控。SAP與CRP均可激活經典補體途徑,并具有調理蛋白活性的作用。除此之外,SAP也具有與CRP不同的功能,SAP是細胞外基質的重要組成部分,特別是腎小球基底膜。有研究表明SAP與淀粉樣蛋白沉積有關,包括阿爾茨海默病中的大腦淀粉樣蛋白和2型糖尿病中的淀粉樣蛋白[6]。

2 SAP與AD的相關性研究

AD是一種慢性進展的神經系統功能退行性疾病,多見于>70 歲的老年人,起病隱匿。臨床表現為語言功能障礙、記憶障礙、行為障礙、時間定向障礙等認知損害,而發病機制至今尚不明確[7]。對于SAP的研究發現,與對照組相比,AD患者的血清或腦脊液中的SAP存在差異性,這就提示SAP在AD的形成中起重要作用,將為今后診斷及治療提供思路。有學者測定30例對照組、67例輕度認知障礙患者和144例AD患者腦脊液和血清SAP水平并進行隨訪,觀察發現各組腦脊液和血清中SAP水平無明顯差異,但隨訪時進展為癡呆的輕度認知障礙(Mild cognitive impairment,MCI)患者腦脊液SAP水平低于MCI非進展者,腦脊液中低的SAP水平與AD進展風險增加兩倍相關[8],而另一項研究[9]顯示血清濃度升高。造成這些差異的最可能原因是群體的規模和組成。Nybo等人的[9]研究涉及到的是一組認知受損的百歲老人與年齡匹配的對照組的患者的比較。相比之下,前者納入了相對年輕的對照組,MCI和輕度至中度AD病例,這使得研究存在一定差異性。同時,另有一項動物實驗提出：在SAP敲除小鼠中,反應性全身性淀粉樣變的蛋白沉積明顯延遲,提示SAP在淀粉樣蛋白疾病的發病機制中發揮重要作用[10]。總之,SAP在AD的形成中起到至關重要的作用。分析其機制,SAP可能通過結合淀粉樣斑塊和神經纖維纏結參與阿爾茨海默病的發病機制[11]。典型的阿爾茨海默病是淀粉樣斑塊的出現和神經纖維纏結激活炎性細胞,包括小膠質細胞和巨噬細胞,導致細胞因子和其他炎性因子的釋放。小膠質細胞可以上調SAP的產生,進而結合更多的淀粉樣蛋白-β,導致形成更多的斑塊。然而,對于非癡呆伴AD神經病理(non-demented with AD neuropathology,NDAN)個體來說,SAP可能主要通過調理和清除凋亡神經元細胞,以及通過局部白細胞介素-10(interleukin-10,IL-10)產生下調浸潤單核細胞和巨噬細胞的激活來發揮其抗炎劑的作用。SAP作為一種積極的抗炎劑和SAP作為一種模式識別蛋白有害地結合到淀粉樣蛋白斑塊之間將會有一種平衡。我們推測,在AD病例中,平衡轉移到SAP主要結合原纖維和斑塊,而在NDAN個體中,SAP主要作用于減少炎癥[4]。因此SAP在AD的斑塊形成中起到關鍵的作用。

3 SAP與血管性癡呆的相關性研究

VD是全球人類阿爾茨海默病后第二大常見的癡呆類型。認知功能障礙是VD患者的核心癥狀之一。VD導致的不同形式、不同程度的認知功能障礙使患者生活能力受限,生活質量降低,導致沉重的社會和經濟負擔[12,13]。因此,早期預防VD的發生十分重要,同時早期診斷并治療對VD患者的預后非常關鍵。但由于VD的評估通常基于神經心理學評估,其易受VD患者自身的年齡和教育程度的影響,因此,神經心理測試存在一定的不足。近年來的研究表明,血液、腦脊液一些生物標志物與VD的診斷具有相關性[14]。同時,有研究發現炎癥標志物SAP在認知功能障礙的形成中起至關重要的作用,其主要參與小膠質細胞介導的認知功能障礙的炎癥過程[4]。另有文獻提出,SAP被認為是淀粉樣蛋白沉積的一個組成部分,越來越多的證據表明淀粉樣蛋白低聚物直接具有神經毒性,而淀粉樣蛋白聚集物具有抗血管生成的作用。因此,腦血管疾病可能直接干擾淀粉樣蛋白相關病理,低聚體和淀粉樣斑塊可能協同破壞神經血管單元,從而導致認知功能障礙[15]。同時有文獻提出在急性缺血性卒中患者遠端缺血過程適應中血液生物標志物的研究證實了遠端缺血預處理降低了SAP水平。在整個干預人群中,從干預前到干預后和干預前到第4天SAP的增加與第90天較差的臨床結果相關,包括認知[16]。與CRP一樣,在動脈粥樣硬化病變中也發現了SAP。SAP與脂蛋白部分的關聯也可能影響動脈粥樣硬化[17]。研究發現動脈粥樣硬化是認知功能障礙的危險因素[18]。

分析SAP與血管性癡呆的相關機制,有文獻提出當腦組織缺血后會導致皮質小動脈中的淀粉樣沉積,神經原纖維纏結,誘導神經血管偶聯分解,減少腦血流量,并增加神經元變性以及對缺氧缺血的敏感性,進而導致神經元死亡[19]。在缺血誘導神經炎癥的過程中,小膠質細胞活化主要發揮有害的促炎作用,如當腦組織缺氧時,活化的小膠質細胞釋放蛋白酶和自由基,通過直接攻擊血管的細胞外基質,分解基底層,破壞血-腦屏障,誘導炎癥因子產生,導致腦血管受損[20]。在患者和動物模型研究中也發現,小膠質細胞在海馬區內被激活并積累,導致大量神經元細胞凋亡,進而誘發相關認知功能障礙[21]。而研究發現SAP被認為是淀粉樣蛋白沉積的一個組成部分,SAP與多種配體結合,包括淀粉樣蛋白β,以Ca2+依賴的方式存在[22]。SAP與其配體結合,進而導致補體因子C1q的結合,啟動補體系統經典通路的激活。與新形成的淀粉樣原纖維結合的SAP可能阻止淀粉樣蛋白β的水解沉積,進而促進淀粉樣蛋白β大腦中原纖維和淀粉樣斑塊的形成[23]。在淀粉樣蛋白β斑塊中的活化的小膠質細胞的聚集出現在包含淀粉樣蛋白β斑塊的SAP和C1q中,其與tau相關的神經退行性改變有關[24]。關于SAP與心血管疾病的研究發現,SAP反映了動脈粥樣硬化中炎癥和固有免疫的一方面,結果表明了SAP在心血管疾病中的重要性[15]。關于SAP在急性缺血性卒中患者遠端缺血預處理過程中的變化以及與90 d較差的認知功能的相關性,其機制如下：SAP在炎癥和先天免疫中具有重要作用,激活經典補體通路,SAP水平升高與急性缺血性卒中后90 d死亡增加有關。SAP與所有形式的淀粉樣原纖維結合,存在于淀粉樣沉積物中,并阻止阿爾茨海默病淀粉樣原纖維的蛋白水解;然而,它在VCI中的作用尚不清楚[16]。盡管如此,在一項包含30名腦小血管疾病患者的小型研究中,關于VCI和遠端缺血預處理的研究表明,與假手術相比,遠端缺血每天兩次,持續1年,可改善視覺空間和執行功能,并降低白質高強度。一個假定的機制是遠端缺血預處理減少了促炎生物標志物(如SAP),從而改善血管健康,建立缺血耐量,從而改善包括認知在內的臨床結果[25]。故目前就SAP與VD的關系尚缺乏研究,需進一步收集病例進行探索。

4 總 結

AD和VD對人們的生活造成了不可避免的影響,目前的研究發現SAP主要通過小膠質細胞介導而影響淀粉樣斑塊和神經纖維纏結的沉積從而進一步促進AD的形成。而對于VD而言,其機制方面同樣涉及淀粉樣沉積和神經原纖維纏結及小膠質細胞活化,雖然目前已有研究表明了SAP在心血管疾病中的重要性。但目前就SAP與VD的關系尚缺乏研究,需進一步研究進行證實。