非酮癥高血糖相關癲癇和視覺異常伴皮質下T2低信號1例報告及文獻復習

陳 靜, 賀忠延, 朱旭貞, 郝以姝

非酮癥高血糖(Non-ketotic hyperglycemia,NKH)是一種臨床綜合征,包括高血糖癥、血清高滲性和細胞內脫水,很少或沒有酮癥酸中毒。NKH的神經系統表現多種多樣,涉及癲癇樣發作和視覺異常。既往已報道NKH 相關癲癇發作后皮質下T2低信號作為其特征性影像征[1],其對癲癇發作病因具有提示意義。本文報道1例癲癇樣發作頻發,以視力受損為首發臨床表現,既往2型糖尿病,血糖控制不佳,影像表現為枕葉皮質彌散受限,皮質下T2低信號,抗癲癇及降糖治療后發作停止,復查影像皮質下T2低信號消退,支持NKH相關癲癇和視覺異常。為提高對NKH相關癲癇和視覺異常的臨床和影像學認識,對其進行文獻回顧。

1 病例資料

患者,男,67歲,因“發作性意識喪失、肢體抽搐2 d“于2022年5月10日入院。表現為反復意識喪失,四肢抽搐,頭部歪向左側,雙目向左側凝視,牙關緊閉,持續數十秒自行停止,每3～5 min發作 一次。既往多次腦梗死病史,留有左側肢體活動不利;2022年4月27開始出現視物不清,僅能看到事物大致輪廓;高血壓6年余;2型糖尿病15年,服用“拜糖平”,血糖控制欠佳;類風濕關節炎病史7年,四肢遠端關節畸形。查體：嗜睡,言語不能,雙目向右側凝視,右側肢體肌力粗測3+級,左側肢體肌力粗測0級,四肢遠端關節畸形。輔助檢查,生化：葡萄糖16.49 mmol/L,尿素10.53 mmol/L,肌酐57 μmol/L,鉀3.45 mmol/L,鈉139.5 mmol/L,血漿滲透壓313 mOsm/kg;血氣分析：pH值7.42,二氧化碳分壓27.7 mmHg,氧分壓171.0 mmHg,實際碳酸氫根18 mmol/L,實際剩余堿-5 mmol/L,乳酸3.5 mmol/L;尿液分析：酮體(),葡萄糖();糖化血紅蛋白15.2%;甲狀腺類：總三碘甲狀腺原氨酸0.33 ng/ml,促甲狀腺激素0.2092 mIU/L;腫瘤標記物：鱗狀上皮細胞癌抗原2.90 ng/ml,癌胚抗原8.75 ng/ml;類風濕因子594.00 IU/Ml;抗心磷脂抗體全套未見異常;腦脊液壓力130 mmH2O,腦脊液常規：清晰,無色,紅細胞0×106/L,白細胞2×106/L;腦脊液常規：腦脊液生化 腦脊液蛋白978.80 mg/L,腦脊液葡萄糖12.1 mmol/L,腦脊液氯139.0 mmol/L;自身免疫性抗體10項(腦脊液)：均陰性;抗中性粒細胞胞漿抗體+抗核抗體譜測定：抗核抗體1∶80,抗Ro52/SSA抗體陽性();抗環瓜氨酸肽抗體-CCP 237.47 RU/ml。頭部MRI：右側顳枕葉皮質DWI高信號,ADC低信號,皮質下白質T2WI/FLAIR低信號(見圖1A),右側枕葉內側FLAIR高信號,考慮陳舊性病灶(未提供影像)。頭部血管成像(CTA)：兩側頸內動脈虹吸段管壁多發鈣化斑,管腔輕度狹窄;左側大腦后動脈P1段局部管腔中重度狹窄。普通腦電圖,基頻：少量低-中幅α活動散在;快波：中量低幅快活動分布各導;慢波：多量低-中幅 4～7 Hz θ活動散在分布,有時成段出現,中量低-中幅2～3.5 Hz δ波散在分布,有時成段出現;節律紊亂：無,特異波：無,過度換氣：未做;其他：見NREM Ⅰ、Ⅱ期。腦電圖印象,中度異常腦電地形圖：慢波、快波頻段功率值偏高。患者老年男性,發作性病程,具備發作性、短暫性、重復性、刻板性4大癲癇發作的共性,癲癇發作診斷明確;患者發作時血糖明顯偏高,長期的高血糖狀態,給予控制血糖后發作減少、消失,考慮與高血糖有關。診斷：非酮癥高血糖相關癲癇、2型糖尿病、高血壓病、類風濕性關節炎。入院后予以丙戊酸鈉、地西泮、左乙拉西坦抗癲癇發作,以及普通胰島素、門冬胰島素及甘精胰島素降糖等治療。入院后仍有頻繁癲癇樣發作,嚴重時約間隔1 h發作一次,5月13日起未再出現癲癇發作。5月18日復查頭部MRI影像表現基本同前(見圖1B)。5月25日復查頭部MRI提示右側顳枕葉皮質下白質T2/FLAIR低信號較前消退(見圖1C)。出院1個半月后隨訪患者可言語交流,視物不清較前改善,粗測視野無殊,眼球活動自如,視野檢查不能配合,粗測雙眼周邊視野缺損,雙側肢體肌力4+級,攙扶可行走。

圖1 A：2022年5月11日T2WI及FLAIR右側顳枕葉皮質下低信號,DWI右側顳枕葉皮質高信號,ADC右側顳枕葉皮質低信號;B：2022年5月18日 影像表現基本同前(2022年5月11日),另見,右側枕葉內側FLAIR高信號,考慮陳舊性病灶;C：2022年5月25日T2WI及FLAIR右側顳枕葉皮質下低信號較前消退,DWI右側枕葉皮質稍高信號,ADC右側枕葉皮質稍低信號

2 討 論

NKH是糖尿病(diabetes mellitus,DM)的嚴重急性并發癥,通常發生在50歲以上的2型DM患者中,是一種臨床綜合征,包括嚴重的高血糖、高滲和細胞內脫水,很少或沒有酮癥酸中毒[2]。NKH與多種神經系統疾病有關,例如昏迷、偏側舞蹈癥、癲癇、肌陣攣、面肌痙攣、偏癱和偏盲等[3]。NKH相關癲癇發作多為部分性癲癇發作,伴有或不伴有繼發性全身性發作,抗癲癇藥物難以有效。枕葉可能是最易受影響的區域,故與NKH相關枕葉癲癇發作可導致視覺異常。與NKH相關的癲癇發作偶爾伴有特征性MRI異常：皮質下白質T2低信號。本例中,我們關注到局灶T2/液體衰減反轉恢復(FLAIR)皮質下低信號,其為NKH相關性癲癇和(或)視覺異常特征性和核心影像特征。認識到NKH相關性癲癇和(或)視覺異常機制和影像特征(見圖2)是至關重要的,因為預后主要取決于高血糖狀態的糾正,而不是抗癲癇治療。

圖2 NKH相關性癲癇和(或)視覺異常臨床和影像機制及表現

2.1 NKH與癲癇發作 NKH作為局灶性癲癇發作的一個原因,已被充分描述[4]。這種相關性在1965年由馬卡里奧和他的同事首次描述[5]。在此之后,一些病例系列和回顧性研究描述了這一神經內分泌疾病[2,6,7]。大約15%～40%的NKH患者有癲癇發作,局灶性運動發作和局灶性持續性癲癇在這些患者中常見[6]。雖然NKH相關癲癇通常引起局灶性運動發作,但枕部發作也與高血糖有關。與高血糖相關的視覺現象并不少見,包括視覺幻覺、視力模糊、視物閃光、視野缺損等[8,9]。這些癥狀可以從輕度視力模糊到沒有腦電圖發現的同向偏盲,甚至是有明顯的枕部癲癇放電[10]。癲癇誘發的失明或偏盲可能是發作或發作后(Todd麻痹)視覺枕部現象或癲癇持續狀態后的永久性損傷[11]。及時識別枕部癲癇作為非酮癥高血糖的表現是必要的,因為它很容易逆轉。此外,亦可見全面強直性肌陣攣發作[7]。本例患者首發癥狀可能為枕葉癲癇導致視力模糊或視野缺損,未能及時識別,逐漸進展為運動性發作,表現為全面強直性肌陣攣發作。

2.2 NKH相關癲癇發作機制 導致NKH癲癇發作的確切病理生理機制尚不完全清楚。葡萄糖本身可能是糖尿病患者的促癇劑[12]。其中一個假設的機制是,由于葡萄糖利用障礙和三羧酸循環的抑制,從而提高了葡萄糖代謝的替代途徑,導致γ-氨基丁酸(GABA)水平降低。這些代謝變化利用丁二酸-半醛途徑由GABA產生丁二酸,該途徑提供了腦組織高達40%的能量需求[13]。而GABA水平的降低導致癲癇發作閾值和促驚厥狀態的降低。相比之下,糖尿病酮癥酸中毒具有抗癲癇作用,因為酮體提供了神經組織的大部分能量需求,同時,酸中毒導致細胞內pH值下降,提高中樞神經系統GABA濃度,進而抑制過度的神經元電活動[14]。因此,由于細胞外葡萄糖水平升高導致GABA水平降低,三磷酸腺苷敏感鉀通道(KATP)導致神經元過度興奮、神經傳播和癲癇發作[15]。

2.3 NKH相關癲癇發作類型 雖然與低血糖相關的癲癇發作通常是全身性的,但與高血糖相關的癲癇發作在本質上通常是局灶性的[16]。目前尚不清楚為什么NKH的大多數癲癇發作是局灶性,一些人認為預先存在的局灶性病變,如皮質發育不良、異位、無癥狀血管事件或損傷造成的疤痕[4];其他的可能性包括在急性期淤血或血栓形成引起動脈或靜脈循環的局灶性改變[4]。在糖尿病患者中,交感自主神經功能障礙也起著一定的作用,交感神經的功能是在腦血流動力學急性變化時增加腦血管張力[17],后循環交感神經支配較少可解釋枕葉易受累,受累區域類似于可逆性后部腦病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome,PRES),盡管影像學表現不同。在大多數病例中,癲癇發作僅發生在中度高血糖和無明顯高滲的情況下[2,7]。因此,這可能與長期的高血糖(糖化血紅蛋白升高)有關,而不是與急性的高血糖程度有關[18]。本例中患者最高血糖也未到33.3 mmol/L,滲透壓未超過320 mOsm/kg,而糖化血紅蛋白高達15.2%,提示患者長期血糖控制欠佳,與既往文獻報道相似。本例患者影像表現為選擇性右側枕葉受累,可能同右側枕葉陳舊性病灶相關。

2.4 NKH相關癲癇發作影像特征 與NKH相關癲癇發作偶爾伴有特征性的MRI異常,包括皮質下T2低信號、相鄰皮質高信號和局灶性皮質增強,隨著臨床恢復,病灶可逆[7,19]。一項病例系列報道中發現,局灶性皮質下T2/FLAIR低信號是最常見的MRI異常,在48/51例(94%)患者出現,31/51例(61%)患者出現皮質T2/FLAIR高強度,25/51例(49%)患者皮質出現彌散受限,27/51例(53%)患者在T1加權和 FLAIR均可見皮質增強[2]。可逆的皮質下T2/FLAIR低信號改變是NKH相關癲癇發作最核心的MRI影像學特征[19]。而皮質彌散受限和T2/FLAIR皮質高信號是癲癇發作普遍性影像特征[20]。NKH相關癲癇導致短暫性局灶性皮質下T2低信號的機制尚不清楚。普遍認為可能是NKH相關癲癇引起的興奮性毒性軸突損傷導致自由基和(或)鐵的短暫沉積[21]。有病例報道提到SWI或T2*低信號支持鐵沉積機制[21,22]。此外,一些其他疾病亦可導致短暫的皮質下低信號異常,如腦膜炎、腦炎、軟腦膜轉移、出血性腦梗死、缺氧等[17,23]。癲癇持續狀態和NKH相關癲癇的發作期MRI具有不同的影像學分布特征。在局灶性癲癇持續狀態患者的發作期成像顯示,在局灶性皮質或海馬、丘腦和胼胝體壓部發現MRI異常,在全面性癲癇持續狀態患者中,MRI異常通常分布于皮質區和丘腦,伴有對側小腦交叉失聯絡[24,25]。然而,NKH相關癲癇病變多局限于枕葉的局灶性皮質和皮質下區域。以往大多數關于全面性強直陣攣發作或癲癇持續狀態后MRI變化多為皮質下T2高信號,相反,大多數研究報道NKH相關癲癇MRI變化多為皮質下T2低信號[26]。實際上,癲癇發作相關的MRI異常主要涉及皮質灰質,而NKH相關癲癇發作通常表現為可逆的皮質下T2/液體衰減反轉恢復(FLAIR)低信號。因此,對于癲癇發作,頭部MRI除注意識別皮質異常信號外,同時需要關注皮質下信號的改變,尤其是合并高血糖的患者,皮質下T2低信號是NKH相關癲癇特征性影像表現。通常,在NKH中,隨訪影像顯示2～12個月的T2/FLAIR可觀察到影像改變。

是否應該對NKH相關癲癇發作開始抗癲癇治療是一個有爭議的問題。事實上,有報道稱,控制高血糖和補液治療可以使癲癇發作得到控制[1,27]。NKH相關癲癇發作對抗癲癇藥物是頑固性的,某些抗癲癇藥物如苯妥英和丙戊酸可通過抑制胰島素釋放或誘導胰島素抵抗來加重高血糖[28,29]。抗癲癇藥物通常不需要,因為癲癇發作對糾正高血糖反應迅速。NKH相關癲癇預后良好,隨著血糖水平降低,癲癇發作得到控制。因此,臨床醫生了解這種情況是必要的。

綜上,NKH是一種代謝紊亂,通常見于控制不良的糖尿病患者。癲癇發作和視覺異常是NKH常見的臨床表現,對高血糖糾正的反應好于抗癲癇藥物治療。T2/FLAIR可逆的皮質下低信號改變伴或無T2/FLAIR皮質高信號改變和彌散受限是NKH相關癲癇發作最常見的MRI影像學特征,我們的病例證實了皮質下T2/FLAIR低信號是這種情況的主要原因。在適當的臨床背景下需要考慮非酮癥性高血糖相關,如中老年患者,突然起病的部分性發作(以運動癥狀為主-EPC、姿勢性發作、偏轉發作、閃光),發作頻繁或者呈部分性發作持續狀態,中央頂區及枕區起源為主,影像學可能正常,也可能異常(T2皮質下白質低信號,覆蓋皮質高信號,有時可增強,可逆性),同時伴有高血糖、糖化血紅蛋白升高和有或無酮癥酸中毒,識別這些MRI異常可避免誤診,及時控制血糖,而不是抗癲癇治療。