卡培他濱節拍化療聯合氟維司群治療HR 陽性HER-2 陰性晚期乳腺癌的短期預后研究

龍成根 李媛媛 凌華海 楊春亮 陳日上 梁秋龍

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,會對患者的生活質量造成嚴重影響,晚期乳腺癌雖然難以治愈,但通過規范化、多學科的管理可使患者長期生存［1］。現階段,臨床對于晚期乳腺癌的目標是改善患者生活質量,延長生存期,其中激素受體(hormone receptor,HR)陽性、人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)陰性晚期乳腺癌患者主要治療策略包括內分泌治療和化療［2］。其中內分泌治療具有給藥方便、毒副反應小及藥效持久的優點,氟維司群是一種雌激素受體(estrogen receptor,ER)拮抗劑,可結合、阻斷并下調雌激素受體,達到抑制腫瘤生長的目的［3］。研究顯示,約25%的HR 陽性乳腺癌患者對內分泌治療出現原發性或繼發性耐藥,治療效果并不理想［4］。卡培他濱節拍化療是通過小劑量化療藥物不間斷的持續高頻給藥,將腫瘤內增殖的血管內皮細胞作為治療靶點,通過抑制腫瘤血管新生達到抗腫瘤的目的［5］。研究顯示,采用卡培他濱節拍化療在老年轉移性乳腺癌的治療中獲得了滿意的效果［6］。結合上述,考慮卡培他濱節拍化療聯合氟維司群或可在HR 陽性HER-2陰性晚期乳腺癌的治療中獲益。基于此,本研究將重點探討卡培他濱節拍化療聯合氟維司群治療HR 陽性HER-2 陰性晚期乳腺癌的短期預后。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年7 月～2021 年3 月本院60 例HR 陽性HER-2 陰性晚期乳腺癌患者的臨床資料。納入標準：均經病理檢查確診為乳腺癌；原發灶或轉移灶均經免疫組化證實HR 陽性,免疫組化或熒光原位雜交檢測提示HER-2 陰性；Karnofsky評分［7］≥70 分；均為女性；資料完整,且均完成12 個月的隨訪。排除標準：合并其他部位惡性腫瘤；嚴重心腦血管疾病；癲癇；合并造血系統嚴重疾病；早期乳腺癌。將患者按治療方法不同分為對照組和觀察組,各30 例。對照組年齡32～67 歲,平均年齡(49.73±6.22)歲；病理類型：浸潤性小葉癌2 例,浸潤性導管癌24 例,黏液癌4 例。觀察組年齡33～65 歲,平均年齡(49.65±6.17)歲；病理類型：浸潤性小葉癌4 例,浸潤性導管癌23 例,黏液癌3 例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法 對照組采用氟維司群治療,氟維司群注射液(德國Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co.KG,注冊證號H20171199,規格5 ml∶0.25 g)肌內注射,500 mg/次,首次注射后2 周再給予患者500 mg,之后每4 周肌內注射1 次。連續治療16 周。觀察組采用卡培他濱節拍化療聯合氟維司群治療,卡培他濱節拍化療方法：卡培他濱片(成都苑東生物制藥股份有限公司,國藥準字H20203570,規格0.5 g)口服,500 mg/次,2 次/d；氟維司群用法用量同對照組。連續治療16 周。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 治療效果 參照實體瘤療效評價標準［8］判定治療效果,其中完全緩解(complete remission,CR)：所有目標病灶基本消失,且至少維持4 周；部分緩解(partial remission,PR)：基線病灶最長徑縮短≥30%,至少維持4 周,無新病灶出現；疾病穩定(stable disease,SD)：靶病灶縮小≤30%,或是增大≤20%；疾病進展(disease progression,PD)：靶病灶長徑總和增加＞20%或出現新的病灶。ORR=(CR+PR)/ 總例數×100%。DCR=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

1.3.2 腫瘤標志物 治療前及治療16 周時取兩組患者的空腹靜脈血3 ml,3000 r/min 離心10 min,離心半徑為15 cm,分離上層血清,采用免疫發光法測定血清糖類抗原153(carbohydrate antigen 153,CA153)水平。

1.3.3 不良反應 主要包括惡心嘔吐、頭暈頭痛、骨髓抑制、手足綜合征。

1.3.4 預后 對患者隨訪1 年,每3 個月隨訪1 次,經影像學檢查明確腫瘤進展情況,以月為單位記錄患者的無進展生存期(progression free survival,PFS)及總生存期(overall survival,OS)。PFS：開始治療至第一次發生疾病進展或任何原因病死的時間間隔。OS：開始治療至病死或末次隨訪時間的間隔。

1.4 統計學方法 采用SPSS25.0 統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差 ()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier 曲線比較兩組PFS、OS。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組ORR 63.33%、DCR 96.67%均高于對照組的36.67%、73.33%,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較［n(%),%］

2.2 兩組腫瘤指標比較 治療前,兩組血清CA153 水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；治療16 周,兩組血清CA153 水平低于本組治療前,且觀察組低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組血清CA153 水平比較(,U/ml)

表2 兩組血清CA153 水平比較(,U/ml)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療16 周比較,bP＜0.05

2.3 兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應發生情況比較［n(%)］

2.4 兩組預后比較 隨訪1 年,觀察組PFS、OS 均長于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4。兩組PFS、OS 比較生存函數見圖1,圖2。

圖1 兩組PFS 的Kaplan-Meier 曲線比較

圖2 兩組OS 的Kaplan-Meier 曲線比較

表4 兩組PFS、OS 比較(,個月)

表4 兩組PFS、OS 比較(,個月)

注：與對照組比較,aP＜0.05

3 討論

HR 陽性HER-2 陰性晚期乳腺癌的一線首選治療方案為內分泌治療,氟維司群作為一種雌激素受體拮抗劑,可阻斷雌激素受體信號傳導通路,將雌激素受體水平下調,加速雌激素受體的降解與丟失［9,10］。且有研究采用氟維司群在進展期乳腺癌患者的治療中獲益。但氟維司群作為一種內分泌治療藥物,其起效慢,同時長期服用患者易存在耐藥性,對治療效果造成影響［11］。卡培他濱是晚期乳腺癌常用的口服化療藥物,其作用機制主要是通過抑制細胞分裂,干擾蛋白質、DNA 的合成抑制腫瘤細胞的增殖。卡培他濱有抗血管生成作用,主要是通過降低體內胸苷磷酸化酶對血管內皮細胞生長和趨化作用從而促進腫瘤細胞的凋亡,阻止腫瘤進展［12,13］。而節拍化療是通過持續性、低劑量和高頻率的給藥方式,起到抑制新生血管生成,達到抗腫瘤的目的［14］。結合上述考慮,卡培他濱節拍化療聯合氟維司群或可在HR 陽性HER-2 陰性晚期乳腺癌患者的治療中獲益。檢測腫瘤患者的血清腫瘤標志物水平可用于判斷腫瘤狀態,是臨床診斷及評估療效與預后預測的重要參考指標,血清CA153 在乳腺癌患者中過表達,為乳腺癌的重要腫瘤標志物。研究指出,血清CA153 在乳腺癌患者新輔助內分泌治療前后變化明顯,且變化幅度和趨勢與臨床治療效果相關［15］。本研究結果顯示,觀察組治療16 周時的ORR、DCR 高于對照組,血清CA153 水平低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。由此說明HR 陽性HER-2 陰性晚期乳腺癌患者采用卡培他濱節拍化療聯合氟維司群治療可提高ORR,調節患者的腫瘤標志物水平。究其原因：血管內皮細胞對化療藥物的敏感性高于腫瘤細胞,且遺傳物質穩定,不易產生耐藥性和變異性,卡培他濱節拍化療通過上調內源性血管生成抑制因子和下調血管內皮生長因子,達到抗腫瘤的目的［16,17］。同時連續用藥避免常規化療方案間歇期內皮細胞的修復,進一步提升抗血管生成和抑制腫瘤細胞增殖的效果［18］。此外節拍化療可調節干細胞生成,下調調節T 細胞,增強患者的機體免疫功能,利于發揮卡培他濱的抗腫瘤作用,提高臨床治療效果,有效調節血清CA153 水平。在預后方面,本研究結果顯示,隨訪1 年,觀察組PFS、OS 均長于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。由此說明卡培他濱節拍化療聯合氟維司群可有效改善HR 陽性HER-2陰性晚期乳腺癌患者的預后。分析原因：氟維司群可阻斷雌激素受體信號傳導通路,下調HR 水平,加速HR 的降解與丟失,損害腫瘤細胞；而卡培他濱節拍化療通過小劑量、不間斷的持續高頻給藥,抑制腫瘤血管新生,進一步增強抗腫瘤效果,有效改善患者的預后［19,20］。此外,本研究同時對兩組治療期間不良反應情況進行觀察,結果顯示,兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。由此說明HR 陽性HER-2 陰性晚期乳腺癌患者采用卡培他濱節拍化療聯合氟維司群治療并未增加不良反應發生,有一定的安全性。

綜上所述,HR 陽性HER-2 陰性晚期乳腺癌患者采用卡培他濱節拍化療聯合氟維司群治療效果顯著,可調節腫瘤標志物水平,改善患者短期預后,且安全性好。