西達本胺致HBV再激活引起肝損害1例并文獻復習

張麗麗 胡建華 勾春燕 趙世嬌 呂文良

作者單位：100053 北京 首都醫科大學附屬北京佑安醫院中西醫結合中心(張麗麗，胡建華，勾春燕，趙世嬌)；中國中醫科學院廣安門醫院感染疾病科(張麗麗，呂文良)

患者，女性，80歲，主因“乏力6個月，眼黃、尿黃2天”于2022年2月17日就診于北京佑安醫院。患者6個月前無明顯誘因出現乏力，2個月前就診于北京醫院，完善相關檢查考慮“血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤IVB期“，予西達本胺30 mg每周2次對癥治療(目前已停用)。2天前無明顯誘因出現眼黃、尿黃、小便色如濃茶樣改變，大便無異常，無發熱，無周身皮膚瘙癢，無惡心嘔吐，就診于北京醫院，完善相關檢查后考慮急性乙型肝炎，予恩替卡韋0.5 g/d抗病毒等對癥治療，患者現為進一步治療收入我院。患者高血壓病史，自訴血壓控制尚可；既往實驗室檢查乙型肝炎病毒表面抗原陰性，乙型肝炎病毒表面抗體陽性，抗乙型肝炎病毒核心抗體陽性，未予抗病毒治療。

查體：體溫36.5 ℃，呼吸20次/min，血壓139/89 mmHg。皮膚黏膜輕度黃染，肝掌陽性，無蜘蛛痣，鞏膜中度黃染，雙肺呼吸音粗，可聞及細濕羅音。心率77次/min，律齊，未聞及異常搏動性雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢無水腫。

輔助檢查：2022年2月15日北京醫院實驗室檢查：HBV病毒載量(HBV DNA)2.74×106IU/mL，丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)621 U/L，總膽紅素(TBil)129.1 μmol/L。2022年02月18日我院實驗室檢查結果提示白細胞(WBC)3.7×109/L，中性粒細胞絕對值(#NRUT)6.09×109/L，血紅蛋白(Hb)115 g/L，血小板(PLT)69×109/L，丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)446 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)609 U/L，總膽紅素(TBil)186.3 μmol/L，直接膽紅素(DBil)142.3 μmol/L，白蛋白(Alb)32.6 g/L，乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)2669COI(+)，抗乙型肝炎病毒e抗體(抗-HBe)0.878COI(+)，抗乙型肝炎病毒核心抗體(抗-HBc)0.006COI(+)，HBV DNA 2.04×105IU/mL。全腹CT平掃提示：①肝硬化不除外，脾大，側支循環形成，腹盆腔積液；②膽囊炎、膽囊結石；③肝門區、腹膜后淋巴結反應性增生可能。

結合既往病史和相關檢查，目前急性乙型肝炎、HBV再激活、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤等診斷明確。患者目前乙肝病毒復制活躍，肝功能異常，已停用西達本胺等藥物，予抗病毒、保肝退黃等治療后，2022年3月10日實驗室檢查結果提示WBC 4.19×109/L，RBC 3.11×1012/L，Hb 105 g/L，PLT 164×109/L，ALT 45 U/L， AST 38 U/L， TBil 61.2 μmol/L，DBil 46.5 μmol/L，Alb 32.5 g/L。患者病情好轉，于2022年3月10日出院。

討論血管免疫性母細胞性T細胞淋巴瘤占所有外周T細胞淋巴瘤的15%～20%，是外周T細胞淋巴瘤的一種罕見類型，僅占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%[1]。目前尚缺乏有效的一線治療方案，僅有少部分報道西達本胺聯合化療治療難治性血管免疫性母細胞性T細胞淋巴瘤取得了一定的臨床療效[2, 3]。

西達本胺(chidamide)是中國自主研發的苯酰胺類HDAC亞型選擇性抑制劑[4]，是一種選擇性組蛋白去乙酰化酶抑制劑[5]，主要用于治療難治性及復發性外周T細胞淋巴瘤[5, 6]。查閱文獻，西達本胺引起的不良反應表現以血小板、白細胞/中性粒細胞及血紅蛋白減少為主，也有肝腎功能檢查異常的報道[4]。文獻報道中發現不良反應的僅有一例皮膚不良反應的個案報道[7]。本患者的PLT、WBC、Hb處于正常范圍，中性粒細胞絕對值稍低，和既往常見的不良反應不同。

有文獻報道淋巴瘤患者中HBsAg陰性伴抗-HBc陽性的發生率高達34%～44%[8]，本患者2021年底診斷為血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤后接受西達本胺片治療，既往HBsAg陰性，抗-HBs陽性，抗-HBc陽性。2 d前無明顯誘因出現眼黃、尿黃癥狀，入院查轉氨酶、膽紅素明顯升高，ALT、AST>10倍正常上限，肝功能損害為IV度[9]；HBsAg陽性、抗-HBc陽性、抗-HBe陽性，HBV DNA為2.74×106IU/mL，考慮HBV再激活引起肝損害，入院后予恩替卡韋抗病毒、護肝降酶等綜合治療。

免疫抑制劑致HBV再激活往往與其減弱或損害機體自身的免疫系統，使低水平復制的HBV或者靜止狀態的HBV重新復制有關[10]。慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[11]明確指出，慢性HBV感染者在接受化學或者免疫抑制劑治療時可能導致HBV再激活，病情嚴重者將出現肝功能衰竭甚至死亡，有研究指出使用免疫抑制劑的HBV再激活的患者發展為重癥肝炎及肝衰竭的比例高達20%～25%[12]，此時抗病毒治療對逆轉病死率作用欠佳，死亡原因主要有凝血功能障礙、腹水及肝性腦病的形成[13]。本患者為高齡女性，既往HBsAg (-)，抗-HBs (+)，抗-HBc(+)，2個月前服用西達本胺對癥治療血管免疫性母細胞性T細胞淋巴瘤時未服用抗病毒藥物。近期出現眼黃、尿黃，外院查HBV DNA定量2.74×106IU/mL，予恩替卡韋抗病毒治療3 d后HBV-DNA定量降至2.04×105IU/mL，有研究表明[17]HBV相關肝功能衰竭患者HBV-DNA定量2～4周內下降2 IgIU/mL時患者的生存率可提高，本患者因發現HBV激活后立即予抗病毒、保肝降酶等治療，現病毒載量下降，轉氨酶及膽紅素下降明顯，準許其癥狀好轉出院。

HBsAg(-)伴Anti-HBc(+)的淋巴瘤患者免疫化療后HBV再激活的臨床發生率相對較小[8]，但有病毒性肝炎病史的患者在使用免疫抑制劑及化學治療藥物前應盡早聯合抗病毒藥物抗病毒護肝治療，在治療時應定期復查患者病毒定量及肝腎功能，部分臨床醫生對此認識相對欠缺，通過本病例希望臨床醫生吸取教訓，為今后的臨床診療合理用藥提供借鑒。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。