自身免疫性肝病

肖瀟 馬雄

作者單位：200001 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科

自身免疫性肝病(AILDs)是一組免疫介導的肝臟疾病，包括自身免疫性肝炎(AIH)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)和IgG4相關性硬化性膽管炎(IgG4-SC)。目前認為遺傳和環境因素的相互作用導致自我免疫耐受突破和免疫反應激活是重要的發病機制。2022年，在疫情繼續席卷全球的時候，國內外的肝病學者們在自身免疫性肝病這個領域依然取得了不少成果。研究者一方面聚焦臨床重點難點問題開展了許多臨床研究，同時推陳出新診療指南，與時俱進；另一方面，在遺傳學、免疫學、腸道菌群等發病機制研究領域亦有新的深入探索。在此，筆者對2022年度自身免疫性肝病領域的研究進展進行簡要回顧。

一、AILDs臨床研究進展

筆者所在課題組發表了一項我國單中心回顧性AIH隊列研究[1]，共納入705例AIH患者。研究發現，診斷時血清IgG水平較低、肝臟纖維化程度較低、對免疫抑制治療的快速應答是生化和組織學緩解的可靠預測因素。在AIH無創評估方面，筆者研究團隊發現，可溶性CD48和基于可溶性CD48的預測評分可以預測肝臟組織炎癥和纖維化，提示可溶性CD48的檢測可能有助于AIH患者的長期隨訪和評估[2]。目前國際專家學者對于AIH的治療應答標準和終點缺乏共識，不利于對不同臨床試驗之間的結果進行比較。因此，國際自身免疫性肝炎小組 (IAIHG) 經過專家調研后，提出了5個關于治療應答的標準用于指導未來臨床研究的報告[3]，包括“完全生化應答”(6個月內血清轉氨酶和IgG水平正常化)、“應答不足”((6個月內血清轉氨酶和IgG水平未達正常))、“無應答”(治療4周血清轉氨酶下降<50%)、“治療緩解”(肝組織病理肝炎活動指數<4)和“治療不耐受”(藥物相關的不良事件導致停藥)。筆者課題組在中國AIH患者隊列中對這一系列標準進行了驗證[4]，證明這些應答標準和替代終點在AIH隊列中是可重復和有效的，有助于指導未來的臨床研究。

在以往的小型研究中，通過瞬時彈性成像測量肝臟硬度(LSM)已被證明可以預測PBC患者的預后，但尚缺乏大型隊列的驗證。國際PBC研究小組對來自12個國家23個中心的3 985例PBC患者進行了一項回顧性研究[5]。研究發現LSM是一個強有力的預測指標。聯合LSM可以增強生化應答標準、纖維化評分和預后評分的預測預后能力。8 kPa和15 kPa的臨界值可以區分低、中和高危PBC患者。在PBC治療藥物方面，2022年發表了兩項新型過氧化物酶體增殖激活受體(PPAR)激動劑治療UDCA不應答的PBC患者的II期臨床試驗。研究藥物分別是具有雙重激動特性(PPAR-α/γ)的Saroglitazar和選擇性PPAR-δ受體激動劑Seladelpar[6-7]。研究結果顯示，這兩種藥物均可以降低PBC患者的堿性磷酸酶水平。目前正在進一步開展III期臨床評估其療效。

以往關于PSC患者如何進行肝膽腫瘤監測的證據很少。一項來自瑞典的多中心隊列研究前瞻性地評估了MRI和CA19-9在膽管癌(CCA)監測方面的價值[8]。研究共納入512例PSC患者，5年內有2%的患者在隨訪期間被診斷為膽管癌。盡管進行了前瞻性的膽管癌監測，但這些確診膽管癌的PSC患者預后仍然很差。研究結果表明，這種監測策略未能及早發現癌癥，改善長期生存。因此，還需要個性化的策略和改進的診斷方法來提高PSC患者膽管癌的早期發現。PSC目前尚缺乏有效的治療藥物。Cilofexor是一種非甾體FXR受體激動劑。一項為期96周的II期開放標簽擴展試驗證明，Cilofexor治療PSC具有良好的安全性，并改善了肝生化指標和膽汁淤積、細胞損傷相關的生物標志物[9]。HTD 1801是基于兩種天然產物小檗堿和熊去氧膽酸構建的新分子實體。研究者進行了一項為期18周的II期臨床試驗，以評估HTD 1801在PSC中的安全性和有效性[10]。研究表明，HTD 1801可以使堿性磷酸酶水平下降，是一種值得進一步研究的PSC治療藥物。

雖然受到疫情影響，但國內依然積極開展了多項關于自身免疫性肝病治療藥物的臨床試驗，包括奧貝膽酸治療UDCA不應答的PBC患者的III期臨床、布地奈德膠囊治療自身免疫性肝炎的II期臨床、回腸膽汁酸轉運蛋白(IBAT)抑制劑治療PBC患者膽汁淤積性瘙癢的III期臨床等。相信不久的將來，這些臨床試驗結果將為我國自身免疫性肝病患者帶來更多治療選擇。

二、AILDs臨床指南更新

隨著新的臨床研究證據的出現，國際和國內專家對于自身免疫性肝病的診治指南也進行了更新。去年美國肝病學會發布了最新的PBC和PSC臨床診治指南[11-12]，歐洲肝病學會發布了關于原發和繼發性硬化性膽管炎的臨床管理指南[13]。在國內，2021年12月中華醫學會肝病學分會同時頒布了《自身免疫性肝炎診斷和治療指南(2021)》，《原發性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南(2021)》及《原發性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南(2021)》三部自身免疫性肝病指南，并在過去一年進行全國推廣。在此簡述我國新版指南相較2015年共識的內容更新。

我國AIH新版指南對不能耐受潑尼松龍的非肝硬化患者推薦使用布地奈德，對硫唑嘌呤不耐受或無應答的AIH患者，除嗎替麥考酚酯外，亦推薦他克莫司作為二線治療。新版指南對于AIH的特殊患者群體，例如AIH合并妊娠、AIH合并乙型肝炎病毒感染、急性重癥AIH及藥物誘導的AIH等情況做了更加詳細的說明和推薦。PBC指南新增了抗gp210抗體、抗sp100抗體陽性作為PBC診斷條件之一，有益于AMA陰性PBC診斷。治療方面新增奧貝膽酸作為PBC的二線治療藥物。新版指標對PBC-AIH重疊綜合征的診斷標準也有更新，即將巴黎標準中IgG≥2.0×ULN降至IgG≥1.3×ULN，有益于發現更多能從免疫抑制治療獲益的PBC-AIH重疊綜合征患者。另外，PBC指南新增預后模型推薦，可采用預后模型(如GLOBE模型，UK?PBC 模型)來評估PBC患者經UDCA治療后的臨床預后。在PSC指南中，新增對小膽管型PSC診斷標準的推薦。治療方面推薦對PSC患者UDCA治療劑量較2015年共識中減少，推薦15 mg·kg-1·d-1治療。對于確診PSC的患者，建議行結腸鏡檢查和病理活檢以評估是否合并炎癥性腸病(IBD)；對于PSC伴發IBD患者，建議每年進行1次結腸鏡檢查。PSC指南新增對預后評估的推薦，可采用UKPSC、AOM、PREsTo等非侵入性評分模型對PSC患者的長期預后進行動態評估。

三、AILDs發病機制研究進展

以往唯一的 AIH 全基因組關聯研究是在荷蘭和德國的 1 型 AIH患者 和對照人群中進行的。筆者課題組近期發表了一項我國人群的多中心AIH全基因組關聯分析研究，證實了HLA區域仍然是1型AIH最顯著的易感位點，并首次發現兩個與AIH顯著相關的非HLA易感基因(位于2號染色體長臂2q33.3區域的CD28/CTLA4/ICOS和位于3號染色體短臂3p14.2區域的SYNPR)[14]。這些發現強調了共刺激信號和神經免疫相互作用可能在AIH發病機制中起到重要作用。

抗線粒體抗體(AMA)陽性是PBC最典型的血清免疫學特征，AMA所識別的自身抗原主要為線粒體中的丙酮酸脫氫酶E2亞基(PDC-E2)，PDC-E2特異性CD8+T細胞在PBC的膽管損傷中起關鍵作用。筆者課題組開展了一項機制研究，旨在鑒定致病的肝內CD8+T細胞亞群的特征，并研究其在PBC發病過程中的免疫學作用[15]。研究發現PBC肝臟中CD103+組織駐留記憶T (TRM) 細胞顯著擴增并處于過度活化狀態，它們是PDC-E2特異性自身反應性CD8+T細胞的主要組成部分。在持續自身抗原刺激下，CD103+TRM細胞仍維持活躍的氧化磷酸化 (OXPHOS) 代謝通量。它們通過核苷酸池氧化修復酶NUDT1來抵抗與之相關的氧化性DNA損傷。NUDT1相關的DNA損傷抗性通過PARP1-TGFβR軸促進了CD103+TRM細胞的組織駐留表型與長期存活。因此，若靶向NUDT1抑制肝臟內CD103+TRM細胞的數量和功能，可能有助于緩解PBC患者的免疫性膽管損傷。這種療法高度選擇性地抑制了自身抗原特異性CD8+T細胞，既可以達到免疫抑制治療目的，又可極大地減少對PBC患者的脫靶毒性等不良反應，具有可觀的臨床轉化價值。

IgG4-SC和PSC兩種硬化性膽管炎均表現為膽汁淤積癥狀，且影像學特征相似，IgG4有時在PSC中升高，導致在臨床中有時難以鑒別兩種疾病。目前已經發現PSC患者普遍存在腸道菌群的失衡，表現為菌群生物多樣性下降及致病菌豐度增加，PSC患者腸道中升高的肺炎克雷伯菌可移位進入血液循環并引起Th17介導的肝臟炎癥反應。然而，腸道菌群在另一種硬化性膽管炎IgG4-SC中的作用并不清楚。筆者課題組收集了34例IgG4-SC、37例PSC，以及64例健康對照的糞便樣本，進行了16S rRNA擴增子檢測以及非靶代謝組檢測，同時收集了受檢者的臨床資料，以期通過多組學的分析探索疾病特異的腸菌及代謝譜改變，并且希望建立疾病預測模型，尋找新的鑒別診斷標志物[16]。研究發現，IgG4-SC患者存在腸道菌群多樣性的下降、整體結構的改變以及多種菌屬的特異改變；其次，研究發現IgG4-SC與PSC組具有不同的糞便代謝組組成以及代謝物變化，并且這些代謝物的變化與微生物變化緊密相關；進一步與臨床的關聯分析表明，腸道菌群及其代謝物可能參與IgG4-SC肝內炎癥和PSC膽汁淤積的發生；最后，研究發現差異均屬或者差異代謝物或者兩者聯合均能區分疾病組與健康對照，差異代謝物能有效實現IgG4-SC/PSC組的區分。

四、小結與展望

過去一年，在自身免疫性肝病的臨床研究和指南更新方面都有所進展，然而臨床上仍然有許多有待解決的難題，例如如何建立自身免疫性肝病早期篩查和診斷評估的指標體系，如何管理一線治療應答不良的患者，如何研發有效的PSC治療藥物等等。這需要我們加快建設多中心的研究隊列和實驗室平臺，更高效地開展臨床研究。在基礎研究方面，研究者已經在遺傳學、免疫學和腸道菌群等研究領域取得豐碩的成果。然而，復雜的基因變異如何調控效應蛋白表達，蛋白分子如何影響效應細胞從而導致組織損傷和疾病的發生尚未得到揭示。解決這些問題需要我們在未來繼續加強多組學研究，將疾病的遺傳易感性和免疫機制和環境因素緊密聯接，為自身免疫性肝病的研究開拓新局面。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。