非酒精性脂肪性肝病

楊蕊旭 范建高

作者單位：200092 上海交通大學醫學院附屬新華醫院消化內科

在2023年春節來臨之際，我們為大家盤點2022年度非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)臨床診療領域發生的大事件、聚焦的熱點話題和重磅研究結果，以及2023年需要關注的重點。

一、2022年NAFLD領域大事件

全球NAFLD疾病負擔日益嚴峻，亞洲特別是中國更加明顯[1-3]。最新系統綜述和薈萃分析表明，全球NAFLD估測的總體患病率為32.4%，男性高于女性(39.7%對 25.6%)；NAFLD估測的總體發病率為每1000人年46.9例，也是男性高于女性(70.8例對29.6例)；并且，近20年全球NAFLD患病率逐年增高，目前高達37.8%的人口有NAFLD[3]。然而，占全球86%人口的102個國家有關NAFLD衛生政策、診療指南、民間社會參與度、臨床管理路徑和流行病學資料等維度的百分制評分顯示，世界衛生組織(world health organization, WHO)和各成員國對NAFLD至今都重視不夠，排名第一和第二的印度(42.7分)和英國(40.0分)的評分也不理想，多達32個國家的得分竟然為零[4]。為此，2022年1月全球多學科專家組發布《非酒精性脂肪性肝病全球公共衛生共識聲明》，建議WHO及其成員國將NAFLD作為公共衛生危害和慢性非傳染性流行病來對待，需要制定相應的國際、國家或地區層面的公共衛生對策[5]。

2022年4月英國肝臟研究協會聯合英國胃腸病學會共同發布了《非酒精性脂肪性肝病管理質量標準共識建議》，強調通過無創方法篩查肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)等高風險人群脂肪肝、肝纖維化和心血管疾病風險，并加強NAFLD患者代謝心血管危險因素的規范化診治及隨訪和監測[6]。2022年4月美國心臟協會(American Heart Association, AHA)發布《非酒精性脂肪性肝病與心血管疾病風險的科學聲明》，明確提出NAFLD是動脈硬化性心腦血管疾病的獨立危險因素，需加強NAFLD患者心血管疾病風險的評估和防治[7]。2022年5月美國臨床內分泌醫師學會發布了《針對基層醫療和內分泌科醫生的非酒精性脂肪性肝病診療的臨床實踐指南》，建議對高風險人群篩查NAFLD并評估其肝纖維化風險，強調通過治療肥胖、T2DM、高血壓病、血脂紊亂來兼顧預防心血管疾病和肝硬化[8]。2022年8月美國學者建議結合T2DM病史改良無創評估美國NAFLD患者顯著肝纖維化危險分層策略[9]。2022年8月中國醫藥生物技術協會慢病管理分會聚焦肝硬化患者糖尿病的分型和血糖管理，制定了《肝硬化合并糖尿病患者血糖管理專家共識》[10]。以上這些重要文獻的發布極大推動了NAFLD篩查、診療、隨訪和監測的實施。

二、2022年NAFLD診療領域熱點話題

2022年在NAFLD的臨床認知方面強調心血管疾病與進展期肝纖維化的評估和防治同等重要，NAFLD不再被認為是單純的慢性肝病，而是肥胖、T2DM 、代謝綜合征在肝臟的表型。對于絕大多數肝臟貯備功能正常或無肝硬化的NAFLD患者而言，肝病進展相對較慢且肝病不良結局少見，而動脈硬化性心腦血管疾病的有效防治是降低NAFLD患者疾病負擔和病死率的重要舉措[1,11]。

(一)NAFLD更名爭議中 2020年，來自全球肝病領域30余位專家倡議將NAFLD更名為代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)，并建議改用肯定性的疾病診斷標準[12]。其后，亞太地區、中東和北非、拉丁美洲等肝病協會以及中國、馬來西亞等國家的肝病學會及相關組織紛紛發表立場聲明支持NAFLD更名為MAFLD[13-15]。然而，這一更名至今仍有爭論[13,16]。美國肝病學會和歐洲肝病學會聯合發起的NAFLD更名調查及對策的線上和線下會議貫穿2022全年，最終結論2023年下半年可能才會發布。2022年12月亞太肝病學會專門成立MAFLD專家委員會，旨在捍衛MAFLD更名以來所獲得的一系列學術成果。中華醫學會肝病學分會原計劃2022年發布的MAFLD防治指南由于更名的爭議只好暫緩推進。

(二)關注代謝功能障礙和肝外不良結局 2022年肝臟病學家與內分泌科和心血管內科專家對加強NAFLD患者肝外合并癥和肝外不良結局的評估和防治基本達成共識[6-8]。NAFLD與代謝綜合征和T2DM相互影響，共同增加肝硬化、心腦血管疾病、慢性腎臟病以及肝臟內外惡性腫瘤發病和死亡風險[10]。對于超重/肥胖、T2DM /糖尿病前期、以及滿足兩項及以上代謝心血管危險因素的群體，需要通過肝臟超聲和生化指標篩查NAFLD，建議常規評估并及時藥物干預NAFLD患者代謝心血管疾病等肝外合并癥，治療舉措強調兼顧預防動脈硬化性心腦血管疾病與肝硬化及其并發癥[6-8]。

(三)評估進展期肝纖維化和臨床顯著門脈高壓 對于NAFLD患者除了應常規評估心血管疾病風險以及篩查和監測糖尿病并發癥外，最重要的關注點是進展期肝纖維化和臨床顯著門脈高壓的無創評估。基于磁共振和瞬時彈性成像的肝臟硬度值(liver stiffness measurements，LSM)及其動態變化與NAFLD患者肝病相關不良結局密切相關[17]。LSM與FIB-4、T2DM等其他指標聯合使用不但可以提高進展期肝纖維化和肝硬化診斷的準確性以及對肝臟失代償風險的預測價值[9,18]。對于代償期肝硬化或進展期NAFLD患者，LSM和血小板計數加或不加脾臟彈性值可以無創評估臨床顯著門脈高壓，后者與肝病并發癥和肝病相關死亡密切相關[19]。

(四)減重的肝臟獲益 2022年美國、歐洲、亞太肝病學會年會的專題報告、壁報等都聚焦NAFLD治療領域的熱點在于關注生活方式干預的數字療法、有減重作用的降糖藥物或針對肝臟能量代謝的藥物以及代謝手術的肝臟獲益。當改變生活方式和藥物治療不足以有效控制超重/肥胖患者的代謝紊亂和脂肪性肝炎時，代謝手術可以有效減重、緩解NASH，甚至逆轉并存的肝纖維化和T2DM[11,20-21]。

三、2022年NAFLD診療重磅進展和新年展望

(一)無創診斷 第一，2022年肝活檢已不再被視為診斷和評估NAFLD的“白金標準”，充其量只是“鍍金標準”用于指導臨床診療，因肝活檢存在取樣誤差以及病理醫生閱片能力的主觀因素干擾。2022年美國肝病年會已有研究通過探索磁共振肝臟脂肪定量與肝活檢診斷之間的差異，對肝活檢的金標準地位提出挑戰。如何借助人工智能更加準確地進行與肝病不良結局相關的肝脂肪變、炎癥損傷、纖維化的評估也是當前研究的熱點且進展順利。第二，無創肝纖維化評估已不再“神化”任何一種檢測手段，盡可能聯合多種有用指標綜合評估是未來發展方向，目前在肝脂肪變和纖維化分期的無創診斷領域不再認可肝臟瞬時彈性或磁共振檢測技術的“單打獨斗”。第三，肝臟脂肪變程度、炎癥損傷與纖維化分期相互影響，“組合拳”、序貫組合綜合判斷以發現NASH、進展期纖維化、臨床顯著門脈高壓的高風險NAFLD群體是未來發展方向，由此引申出如“FAST、MAST、MEFIB”等影像檢查結果聯合血清學無創診斷指標的新參數[9,18,19]。

(二)減重治療 2022年包括代謝手術在內的減重手段對NAFLD治療的研究結果喜人。第一，改變生活方式和數字治療。間歇性斷食結合有氧運動可以降低NAFLD患者體重、體脂含量、肝臟脂肪含量，以及血清轉氨酶水平和胰島素抵抗指數，但仍需更多研究證明聯合干預是否比單獨輕斷食更有效以及上述獲益的持久性[22]。2022年美國肝病年會報告顯示，低碳高脂飲食比低脂飲食更能改善糖尿病合并NAFLD患者的脂代謝；新型市售移動健康提供的生活方式干預計劃對NAFLD患者安全可行且療效優于傳統的生活方式干預治療；國內也有多家單位在通過APP等軟件管理患者的飲食和運動，以最大程度提高生活方式干預效果，并幫助指導患者合理用藥[23]。第二，減重降糖藥物。目前特別關注具有減重、降糖和心臟獲益的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑對NASH的治療效果和安全性，現有這方面的研究證據仍有限。第三，代謝手術。接受各種腹腔鏡下代謝手術的重度肥胖青少年患者并存的肝酶異常和NAFLD組織學改變顯著改善，代謝手術還可以降低成人NAFLD患者心血管疾病發病率和全因死亡率。當然，代謝手術宜早不宜晚，否則難以保證其能緩解T2DM和逆轉肝硬化及安全性。

(三)NASH的新藥研發 由于NASH發病機制復雜，大多數治療藥物的Ⅱb期和Ⅲ期臨床試驗結果并未達到肝臟組織學終點，主要原因可能是當前對NASH異質性缺乏足夠認識以及多數治療靶點聚焦下游(肝臟炎癥損傷和纖維化)，即使不同靶點的藥物聯用也未必能夠提高藥物療效。至今尚無藥物被美國和歐洲等監管機構批準用于治療NASH，目前推進到臨床III期的產品包括核受體激動劑，如FXR激動劑、PPAR激動劑、趨化因子受體抑制劑、甲狀腺激素受體-β激動劑，以及胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑、硬脂酰輔酶A去飽和酶-1抑制劑等藥物單用或聯用[24-27]。此外，治療T2DM、血脂紊亂、高血壓病、抗血小板聚集的老藥(二甲雙胍、他汀、血管緊張素轉化酶抑制劑、阿斯匹林等)對NAFLD患者的肝臟獲益及其對惡性腫瘤發病風險的影響亦是大家關注和研究的熱點[28-29]。

總體而言，不同靶點藥物聯合應用，甚至聯合改變生活方式的數字醫療，可能是提高NAFLD及其相關疾病治療效果和安全性的發展方向。多靶點藥物在安全性保證的前提下聯合治療NASH及并存的進展期肝纖維化和臨床顯著門脈高壓，也是將來臨床研究需關注的目標。此外，NAFLD更名對新藥研發提出挑戰。更名后新藥研發目的要聚焦MAFLD的駛動因素“代謝功能障礙”，藥物治療需要重點關注肥胖、胰島素抵抗、代謝性炎癥、糖脂代謝紊亂以及肝脂肪變程度的顯著改善，而不一定要比較肝活檢前后的炎癥和纖維化的改善，治療NAFLD的藥物需要兼顧降低心血管疾病和惡性腫瘤發病風險并改善患者生活質量[11,19,30]。NASH的臨床診療歷經40余年而新藥研發也已10年有余，至今仍無可以依靠的無創診斷方法和理想的治療藥物，值得廣大研究者反思和尋求新策略。更名MAFLD并取消NASH或代謝相關脂肪性肝炎這一術語，未必不是取得突破的可行之路。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。