慢加急性肝衰竭

沈梓萱 李海

作者單位：200001 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科，上海市消化疾病研究所

因不同地區患者人群存在顯著差異，導致慢加急性肝衰竭(ACLF)存在不同疾病定義及相應各類診斷標準。近年來各國學者通過開展覆蓋更廣泛人群的前瞻性隊列研究以更加全面和深刻理解疾病，并嘗試統一疾病定義。2022年完成了一項由美國和印度牽頭40個覆蓋六大洲國家的ACLF前瞻性隊列(CLEARED)研究入組工作。美國學者借助上述隊列提出更包容性的ACLF定義以及可逆性ACLF概念。2022年中國學者通過近年來建立的ACLF多中心前瞻隊列，在研究HBV相關ACLF進展的獨立危險因素以及預測疾病發生方面取得了突破。本文對上述2022年ACLF研究的標志性事件進行回眸。

一、ACLF全球CLEARED研究完成入組

為了更全面地獲得全球ACLF患者及其高危人群的真實世界數據，2021年美國的Bajaj和印度的Choudhury發起了一項在全球六大洲關于慢性肝病住院患者預后研究的多中心前瞻性隊列CLEARED研究[慢性肝病急性事件及失代償演變的全球登記研究(Chronic Liver disease Evolution And Registry for Event and Decompensation (CLEARED) Global Study of Liver Disease Outcomes in Inpatients)]。2022年下半年該項全球研究完成入組，共收集了來自40個國家、95家醫院合計3 884例因慢性肝病急性事件入院并完成出院后30 d隨訪的患者。中國(20家醫院)、美國(12家)和印度(10家)是入組最多的三個國家。中國貢獻總數23%的病例。該項研究的完成有望提供更均衡反映全球ACLF疾病負擔、定義和分型的信息。

二、基于部分CLEARED研究數據，美國胃腸病學院于2022年提出了更具包容性的ACLF定義[1]。

其定義ACLF為發生在伴或不伴肝硬化的慢性肝病基礎上的一種潛在可逆性疾病，在缺乏基礎肝病治療、肝臟支持系統治療或肝移植情況下，可能導致多器官衰竭和3個月內病死。該定義在人群覆蓋上與WGO一致，將非肝硬化、肝硬化代償與失代償均作為ACLF發生的基礎性肝病。與歐洲肝病學會(EASL)定義ACLF僅發生于代償或失代償肝硬化患者相比，更符合作為HBV高流行區的亞洲地區ACLF來源于大量慢性肝炎非肝硬化患者的真實情況。同時也補充了APASL定義[2]中沒有涉及的失代償性肝硬化患者。

該定義最大的亮點為提出了ACLF是一類潛在可逆性的疾病。經過基礎肝病治療及肝臟支持治療，ACLF有逆轉的潛力。即一部分ACLF經規范治療可以逆轉。相對應是不可逆ACLF，即通過上述積極治療仍然進展至病死或移植才能存活的患者。CLEARED研究第一篇即將發表文章為將經充分基礎肝病及肝臟支持治療而存活ACLF患者定義為可逆ACLF的觀點提供了依據。在研究中，根據WHO所定義的低、中收入國家因較少途徑獲得以及較小比例患者可負擔利福昔明、白蛋白、生長抑素及特利加壓素等藥物以及缺少ICU治療，其住院期間死亡率和入院后30 d的死亡率分別為23%及30%，明顯高于可充分提供上述治療高收入國家的8%和14%(結果將于2023年發表)。高收入國家因充分基礎肝病和肝臟支持治療而減少死亡的那部分患者即屬于可逆ACLF。早期發現診斷ACLF并進行及時干預是亞太和中國視角下逆轉ACLF策略，與美國學者提出的充分治療獲得逆轉的患者角度不同。但兩者結合是今后研究可逆性ACLF的方向，ACLF患者的早期診斷以及提供規范充分治療是逆轉ACLF的全病程管理策略。

此外，該定義提出了兼容亞太單獨肝衰竭診斷標準和歐洲及美國多器官衰竭診斷標準的嘗試。亞太單個肝衰竭(TBil升高及INR延長)可以較早診斷ACLF及具較好敏感性，但對90 d內死亡判斷特異性較低。而EASL-CLIF和美國NASCED的多器官衰竭/損傷診斷的ACLF患者盡管具有較好特異性，但其缺點是診斷時間過晚。即使給予充分干預對疾病預后改善也不明顯。美國胃腸病學院的最新定義提出膽紅素升高及INR延長作為識別ACLF的早期標志特征，在此基礎上發展為腎、呼吸、循環或神經衰竭才最終達到ACLF診斷標準。這是統一東西方ACLF定義的一個概念性設想，把肝臟單器官衰竭和多器官衰竭進行了先后次序的定義。后續需要全球大隊列扎實的證據驗證定義的準確性。

三、HBV相關ACLF發生的獨立危險因素及相關預測模型

2022年中國兩個ACLF前瞻性隊列CATCH-LIFE[3-4]和COSSH[5]隊列闡述HBV相關ACLF發生的獨立危險因素及相關預測模型[6-7]。CATCH-LIFE隊列按照EASL的ACLF的predict研究模式，分析了852例HBV相關肝硬化急性失代償(acute decompensation，AD)住院患者的短期轉歸[6]。11%患者住院期間進展為ACLF(EASL-CLIF診斷標準)，29%患者為不穩定肝硬化(出院后的3個月內至少因AD再入院一次)，60%患者為穩定肝硬化(出院后3個月內無AD發生)。其中進展為ACLF的其中50%患者進展發生在7 d內，表明HBV肝硬化AD進展至器官衰竭發生較為迅速。對AD進展至ACLF的獨立危險因素分析發現，肝內外誘因、全身炎癥反應以及肝損傷的嚴重度是HBV相關肝硬化ACLF由AD進展至器官衰竭的三大獨立危險因素組合。其中，肝內誘因包括(核苷類似物耐藥或停藥后)HBV再激活導致肝損傷、高HBV病毒載量(>106/mL)導致肝損傷及HBV重疊HEV感染。肝外誘因包括細菌感染和食管胃底靜脈曲張破裂出血。粒細胞/淋巴細胞比率(NLR)在HBV患者中是反映全身炎癥最好的指標。總膽紅素和INR反映肝損傷嚴重度。本研究的一個新發現是HBV再激活或HBV高載量必須導致ALT>5倍正常值上限(ULN)的急性肝損傷才是ACLF的獨立危險因素。而僅具備HBV再激活或HBV高載量卻未導致急性肝損傷(ALT<5 ULN)并不對ACLF發展產生明顯影響。這是對HBV再激活導致重癥肝損傷或肝衰竭意義的一個新認識。對于臨床治療指導意義在于對HBV肝硬化住院患者存在HBV再激活或HBV DNA>106患者，除了立即抗病毒治療外，對ALT>5 ULN患者需要進行積極保護肝細胞治療，使轉氨酶盡快低于5 ULN，以減少發展至ACLF的風險。乙型肝炎肝硬化住院患者中肺部感染和自發性腹膜炎(SBP)是最為常見的感染類型，因此盡快控制肺部感染和SBP有助于降低ACLF住院期間發生率。CATCH-LIFE最后根據獲得的由HBV再激活導致肝損傷、高HBV病毒載量導致肝損傷、HBV重疊HEV感染、細菌感染、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、總膽紅素及國際標準化比值(INR)七個獨立危險因素構建了由預測乙型肝炎肝硬化AD患者進展為ACLF的模型，在458例的外部驗證中C-index為0.86。在cutoff以上預測ACLF發生患者，其陽性預測值為40%(40%準確度)。

中國的另一個COSSH隊列同樣以住院期間ACLF進展為終點事件，對HBV相關包括肝硬化及非肝硬化的慢性肝病非ACLF住院患者進行獨立危險因素分析，以COSSH作為診斷ACLF的標準。研究獲得了包括總膽紅素、INR、ALT和鐵蛋白(Ferritin)組成的預測乙型肝炎相關慢性肝病進展至ACLF的模型。外部隊列預測28 d內發展至ACLF的C-index為0.89。在cutoff值以上的高危人群較以下的低危人群HR為12.6(7).

中國是傳統的HBV高流行區，HBV相關ACLF占據全球發病數量大多數。早期診斷ACLF以實現早診早治是我國學者在該領域長期致力的重要方向。上述兩篇通過中國大規模前瞻性隊列獲得的HBV相關ACLF發生的獨立危險因素和精準預測ACLF發生模型文章的發表，以及中國團隊積極參加全球ACLF大隊列研究代表中國的數據和聲音逐漸在ACLF舞臺上展現。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。