上海藥物研究所楊偉波團隊為抗甲流H1N1大環類藥物開發提出重要合成路徑

近期，中科院上海藥物研究所楊偉波團隊以天然產物中廣泛存在的苯基吡啶結構和含有α-芳基苯乙酮的環狀結構為基礎，設計了新型的類天然大環化合物，并通過發展一種新的C-H/O2雙活化的反應，將原本需三步的傳統反應縮短為一步，極大地加速此類大環化合物的合成。這一反應突破了原本C-H/O2雙活化反應只限于兩組分的局限性，為后階段閉環反應提供了新的反應類型。經表型篩選發現，部分大環化合物具有較好的抗甲流H1N1活性。相關成果于2023年2月14日在Angew Chem Int Ed雜志在線發表。

流感病毒嚴重影響人類的生命健康，對世界公共衛生體系構成巨大威脅。盡管人們針對病毒本身和宿主，發現了不同作用靶點的抗病毒藥物，然而，隨著流感病毒的變異，已有的抗流感藥物面臨嚴峻的耐藥形勢，迫切需要發展新的骨架分子，特別是大環類分子，以推進抗流感病毒藥物研發。

大環類的天然產物現已成為藥物先導化合物發現的重要來源之一。由于其具有獨特的環狀骨架、3D構象受限、適當的剛性和柔性等特點，大環化策略在藥物設計中備受青睞。然而，受自然界生物合成途徑的制約，天然大環化合物仍然存在著結構多樣性不足等問題，從而限制了大環類藥物的研發。因此，急需發展新的方法來設計合成結構豐富和生物活性多樣的類天然大環化合物，從而加速大環先導化合物的發現。

此前，楊偉波團隊通過仿生模塊化的設計策略成功構建了一系列具有生物學活性的大環化合物庫。近日，該科研團隊以分子間反應為模板反應篩選得到了最佳的反應條件，并且這一反應條件可以直接應用于后階段的大環化合物的合成。值得注意的是，反應生成的大環化合物還可以在銅絡合物催化下進一步轉化為結構新穎的氮雜稠環化合物。通過活性表型篩選，該團隊發現合成得到的含有α-芳基苯乙酮結構和氮雜稠環結構的大環化合物都具有一定的抗甲流H1N1活性，從而為抗甲流H1N1的大環類藥物的開發提供了重要的參考。此外，科研人員還通過同位素標記實驗、對照試驗、DFT計算等方式，對反應的機理進行了研究，從而為以后的反應設計提供了指導。上海藥物所楊偉波課題組研究生宋必超、楊莉副研究員以及香港科技大學博士后郭雪瑩為該論文的共同第一作者。上海藥物所楊偉波研究員以及香港科技大學林振陽教授為共同通訊作者。上海藥物所左建平研究員給予了技術支持。該研究項目得到了國家自然科學基金、上海市科委等項目的資助。