妊娠糖尿病臨床治療方法研究進展

韓穎,石節麗,張琳 （天津市濱海新區海濱人民醫院,天津 300280）

妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）指的是在妊娠期首次出現或發生的特殊糖尿病[1]。女性處于妊娠期時，雌激素和孕激素的分泌量均會顯著增加，促進胰島β細胞也發生過度增生，進而形成高胰島素血癥，再加上胎盤生長激素、胎盤激素對胰島素有拮抗作用，使組織對胰島素的原有敏感度發生鈍化，最終導致血糖水平出現顯著升高。隨著人們生活水平的提高及生活方式的改變，再加上當前生育政策的執行，近年來國內妊娠糖尿病發生率不斷增高[2]。GDM的主要特征是胰島素抵抗，表現為代償性高胰島素血癥、外周組織胰島素敏感降低。GDM不僅會增加妊娠不良生產結局的發生風險，同時還會對母體、子代的未來機體代謝性疾病的發生產生嚴重影響，提高2型糖尿病的發生風險。臨床數據顯示，GDM中有50%患者未來患有2型糖尿病[3]。因此，加強對GDM的有效、安全治療方式的深入研究具有重要的臨床價值。本文主要分析并簡要概述近年來臨床上關于GDM治療方案應用研究狀況，旨在了解該領域目前取得的進展，為GDM治療方案的優化、治療效果及安全性進一步提高提供更多有價值的參考依據，現綜述如下。

1 妊娠糖尿病病因

隨著居民生活習慣、膳食結構的改變，近年來GDM的確診率明顯升高。GDM患者經綜合治療后多數在分娩后數月內血糖水平可恢復至正常范圍，但孕期血糖異常會對母體及胎兒的健康產生嚴重影響。目前探索病因對妊娠糖尿病的防治具有重要意義。目前，臨床上尚未明確GDM的具體發病機制和病因。主要認為GDM的發生與如下因素有關：①遺傳因素。GDM與2型糖尿病可能存在相同的遺傳易感基因，孕婦存在糖尿病家族史時，其GDM的發生也會明顯增加。與GDM發生相關的遺傳易感基因包含與胰島素抵抗、自身免疫、胰島β細胞、炎癥反應等相關的基因。②胰島素抵抗及胰島素分泌受限。孕中晚期時，機體激素環境會出現顯著變化，拮抗胰島素物質快速增加，隨著孕周的增加，孕婦對胰島素的敏感性逐漸降低。因此，為了維持機體中糖代謝的正常水平，孕婦對胰島素的需求量會明顯增加。GDM患者可能在孕前已經存在胰島素抵抗，此時與孕中晚期生理性胰島素抵抗疊加，可引發失代償狀態，繼而導致血糖水平顯著升高，最終出現GDM。有研究發現，GDM患者孕早期時，血清補體C1q-腫瘤壞死因子相關蛋白3水平均表現出明顯下降的趨勢，并通過間接或直接方式促進胰島素抵抗水平增加，進而引發GDM[4]。③慢性炎癥反應。與正常孕婦相比，GDM患者的白細胞計數表現為顯著增加，且孕早期C-反應蛋白水平與GDM的發生呈正相關關系。有文獻指出，GDM不僅是一種代謝性疾病，同時也是一種慢性炎癥反應[5]。有研究結果顯示，GDM患者血清腫瘤壞死因子α、8-異前列腺素f2α的水平相比正常妊娠孕婦均顯著更高，且該兩項指標水平會隨著GDM患者孕周的增加持續升高[6]。④代謝紊亂。GDM是一種以胰島素抵抗以及分泌受限為主要特征的糖、脂代謝紊亂疾病。因此，GDM的發生、進展均與代謝紊亂存在密切關系。⑤個體因素。個體因素也是導致GDM發生的重要因素。高齡、超重等均可導致孕期女性GDM發生風險增加。GDM發生機制與病因包含不可控和可控因素兩個方面。家族史、攜帶相關易感基因均是無法把控的不可控因素。同時通過保持合理飲食結構、健康生活方式、合理運動鍛煉、藥物干預等，可有效防治GDM[7]。

2 妊娠糖尿病治療

2.1 血糖監測 GDM對母體及胎兒造成的影響程度主要取決于患者糖尿病病情以及血糖水平的情況。血糖水平得到良好控制能夠使母嬰結局獲得顯著改善。因此，在妊娠期加強對血糖的規律監測，了解血糖水平變化情況，將血糖控制在相對穩定的范圍內對母嬰健康極為重要。GDM治療的關鍵在于使孕婦血糖水平能夠控制在相對良好的范圍內，以保證母體健康及胎兒正常生長發育。在GDM患者的治療過程中，孕婦需要加強血糖水平監測，通常每天檢查4-8次。患者進行血糖水平監測的時間點應該為餐前、餐后、空腹時、夜間。血糖水平控制、并發癥控制均離不開有效的血糖監測。付威[8]等人研究發現，GDM患者接受動態血糖監測后，妊娠期高血壓綜合征、早產、胎膜早破、胎盤早剝、低體質量兒等發生率均顯著降低。動態血糖監測能夠對血糖水平進行有效監測，記錄患者血糖變化情況，可及時發現患者高血糖、低血糖發生情況，有助于提高血糖控制效果。王麗娜[9]等人指出，動態血糖監測系統的應用可對患者全天血糖變化情況進行監測，完整把握血糖變化，實現低、高血糖零忽略，信息反映更加清晰、準確。有研究[10]表明，孕期增加血糖監測次數能夠降低GDM高危孕婦的發病風險，且監測頻率越高，風險越低，血糖監測還可較好地督促孕婦進行運動鍛煉和飲食控制，進而提高血糖控制效果。如經過相關治療之后血糖水平已經能夠維持在理想范圍之內，且血糖波動程度不大的情況下，可適當地將監測的次數減少，但每周仍需至少檢測1次。

2.2 飲食治療 飲食控制是GDM患者最基礎的治療方法。GDM是營養、基因等環境因素相互作用引發的一種結果，β-細胞功能損傷或胰島素抵抗導致血糖水平出現異常升高，而飲食是影響血糖的一個重要因素，因此飲食指導是控制血糖水平的一個有效手段[11]。GDM患者飲食治療應堅持營養充分且遵循搭配均衡、主食粗細搭配、合理攝入水果、減少高脂肪及高膽固醇食物攝入、定時定量且少食多餐等原則。目前，GDM患者飲食治療的目的主要是改變機體中碳水化合物的攝入量以及分布。張壯威[12]等人研究顯示，高膳食纖維干預用于GDM 患者，可良好控制血糖水平，促進患者妊娠結局改善，且能夠有效避免患者產后糖耐量降低。鐘小芳[13]等人也指出，在GDM管理中，高纖維飲食是一個重要組成部分，可促進患者血脂、血糖、體重等得到良好控制，提高患者的飽腹感，降低巨大兒發生風險。營養治療的最初方案是將碳水化合物的總攝入量下降至總能量的33%-40%，這樣可使患者餐后血糖水平有效降低，且避免胎兒過度生長。但目前國內外均尚未明確GDM管理中飲食控制及體重管理的具體方案。何秀玲[14]等人基于WHO產時管理指南、GDM診療及GDM護理實踐指南構建GDM患者的產程飲食管理方案，同時以患者綜合情況、實際需求為根據制定個體化的能量攝入模式，并應用于飲食治療中，結果表明適宜的能量攝入有助于患者產程血糖水平維持在相對良好范圍內，降低新生兒低血糖發生風險。值得注意的是，良好的飲食習慣在血糖控制中也發揮重要作用，因此GDM管理中還應加強健康宣教，指導并監督患者養成并堅持合理的飲食習慣，以提高血糖控制效果。

2.3 運動治療 目前，血糖監測、健康宣教、飲食干預、運動干預等均是用于GDM患者的非藥物治療方法。運動在GDM預防及治療中均發揮重要作用。抗阻運動、有氧運動均是有利于GDM病情控制的運動方式。通過合理運動鍛煉能夠促進組織對葡萄糖攝取能力、運輸能力明顯增強，進而提高胰島素敏感性，使患者血糖水平降低，減少GDM相關不良事件的發生風險。運動參與了妊娠期女性機體糖代謝的生理生化機制及變化機制，科學、有效、規律的運動可使胰島素抵抗明顯降低，改善血糖水平。杜磊[15]等人研究發現，運動處方干預可使孕婦合理控制體重，有助于維持血糖水平的穩定性，且良好的運動習慣有助于改善患者生活方式，有助于身體健康。鐘鑫[16]等人研究結果顯示，抗阻運動聯合有氧運動干預能夠使GDM患者餐后2h血糖、糖化血紅蛋白水平降低，且患者剖宮產發生率、巨大兒發生率等也明顯降低，產婦產后出血量明顯減少，因此推斷該種運動方案可用于GDM患者的治療。侯秀真[17]等人將運動聯合飲食干預綜合療法用于76例GDM伴妊高癥患者發現，患者胎盤缺血缺氧癥狀顯著改善，血管新生因子表達獲得良好調節，妊娠結局有效改善。有研究[18]表明，通過合理的鍛煉干預、體育運動干預等，能夠使GDM患者維生素D含量提高，有效控制新生兒體重，減輕疾病對新生兒造成的損傷。

值得注意的是，GDM在合理控制飲食的同時堅持適當的運動鍛煉能夠提高血糖控制效果，但必須嚴格按照自身病情及總體狀況合理控制運動時間、頻率及強度，應避免空腹運動及強度過大的運動。患者應該在餐后進行適度運動，且運動期間心率應控制在不超過120次/min。

2.4 藥物治療 ①胰島素治療。GDM患者通過飲食控制、運動鍛煉等非藥物方式進行治療后，血糖水平仍未能得到良好控制時，需使用藥物進行控制。胰島素是對胎兒產生影響最小的降糖藥物。速效、短效、預混、中效、長效胰島素均可用于GDM患者治療。目前臨床上應用最為普遍的是人胰島素，能防止動物胰島素結合抗體產生。胰島素治療中，劑型及劑量的選擇應體現個性化，通常短效、中效胰島素應用最多。超短效胰島素類似物應用過程中發揮作用速度快、餐后血糖控制效果好、可上調胰島素受體，成為目前GDM治療的新型手段。因患者及胎兒的生理學特點均存在特殊性，因此目前GDM胰島素注射治療尚未達成共識。選擇有效用藥方案進行治療對GDM患者妊娠結局改善極為重要。梁麗娟[19]等人研究發現，選用門冬胰島素與地特胰島素聯合方式給予GDM患者治療，可使血糖控制效果顯著提高，母嬰低血糖發生率明顯降低，且母體及胎兒均未受明顯影響，表現出良好安全性。胰島素筆注射是現階段廣泛應用的注射方法，但該種注射方式有明顯疼痛感，患者易出現緊張、煩躁、抗拒等負面情緒，增加患者的精神及心理負擔，不利于病情控制。戴莉敏[20]等人指出，胰島素無針注射用于GDM患者治療，在血糖控制、胰島素用量減少、疼痛減輕、妊娠結局改善等方面均明顯優于胰島素筆注射，患者感受滿意度更高。但胰島素治療期間，必須以患者孕周、病情、體型、血糖值等為根據，精確計算胰島素的使用劑量，給予患者個體化治療，并根據血糖控制效果及時對治療方案進行調整。同時，胰島素治療過程中，患者須保持穩定情緒、良好睡眠、穩定飲食，避免血糖水平出現大幅度波動，且密切觀察患者不良反應，發現異常及時給予針對性處理，以確保治療的安全性。

②口服降糖藥物治療。目前，通過口服降糖藥物的方式給予GDM患者治療仍存在爭議，妊娠期患者通常不推薦選擇該種方式進行治療。但近年來，越來越多研究發現妊娠中晚期GDM患者口服降糖藥物進行治療能夠獲得與胰島素治療相似的效果，且藥物應用未對胎兒健康造成明顯影響。近年來，臨床上關于二甲雙胍治療GDM的研究不斷增多。GDM患者在接受飲食及運動治療后，如血糖控制效果不理想，首選推薦接受胰島素治療，在患者知情同意基礎上，部分患者可口服二甲雙胍進行治療。拒絕應用胰島素或者胰島素用量較大的GDM患者，在充分告知風險且知情同意前提下，可使用二甲雙胍進行治療。潘兆萍[21]等人研究發現，給予GDM患者二甲雙胍治療時，在新生兒體重控制、糖脂代謝調節方面的效果與胰島素治療相似，二甲雙胍治療在患者孕期體重控制方面的效果相比胰島素治療顯著更優，且二甲雙胍的應用未對母血、臍血中長鏈脂肪酸含量產生明顯影響，表明二甲雙胍用于GDM治療具備良好安全性。格列本脲屬于第二代磺酰脲類口服降糖藥，是促胰島素分泌劑，目前在臨床上應用廣泛，是2型糖尿病治療的一線備選藥物或二線用藥，且療效確切。目前，格列本脲用于GDM患者治療也可獲得一定臨床效果。有研究發現，選用格列本脲+諾和銳特充方案給予GDM患者治療，可有效降低患者血脂代謝，胰島素抵抗、炎癥反應均可獲得有效改善[22]。但格列本脲應用時可通過胎盤進入胎兒體內，可能會引發低血糖，導致新生兒窒息。因此目前不建議將格列本脲作為GDM治療的一線藥物。近年來，臨床上出現一種用于GDM防治的新藥，如以益生菌為主要成分的益生菌膠囊、益生菌補充劑等。體內腸道菌群嚴重紊亂可將炎癥反應激活，引發GDM或加重患者病情。因此，腸道菌群調整在GDM防治中發揮重要作用。益生菌是對宿主健康有益的一種活著的微生物，多數存在于膠囊補品、發酵食品、酸奶等食物中。胎兒、孕期女性攝入益生菌均是安全的，且能夠促進消化道中有益微生物的豐度獲得有效平衡和增加。動物研究發現，腸道菌群調控，能夠促進GDM小鼠Treg、Tfr、Breg細胞比例明顯增加，且可對機體炎癥反應產生有效抑制，有助于正常妊娠維持[23]。孕期適當補充益生菌，能夠使產婦胰島素抵抗增加顯著減少，提高空腹血糖水平、胰島素水平的控制效果。張新艷[24]等人經研究發現，飲食控制型GDM患者在孕中晚期補服益生菌補充劑后，胰島素抵抗、空腹血糖水平均獲得明顯改善，且未出現明顯不良影響。益生菌補充劑可作為輔助手段用于GDM患者治療[25]。GDM的病因具有復雜性，其發生、發展與糖脂代謝紊亂存在密切關系。維生素D屬于一種脂溶性維生素，對機體中的鈣、磷代謝有調節作用，且參與骨骼、牙齒的發育生長，對機體中激素分泌、免疫應答等均產生一定影響。有研究顯示，選擇門冬胰島素+維生素D方案給予GDM患者治療，可顯著提高血糖水平控制效果，促進患者臨床癥狀有效改善，且藥物不良反應較少，表現出良好安全性[26]。

3 小結

GDM是女性妊娠期常見嚴重并發癥，可對母嬰健康造成嚴重影響。GDM一旦確診須立即接受多學科聯合診療，盡快改善患者臨床癥狀，嚴格控制血糖水平，只有這樣才能有效降低并發癥、不良妊娠結局的發生風險。目前，GDM治療的常規手段主要為飲食控制、運動干預、胰島素治療、口服降糖藥物治療等。近年來，GDM防治臨床研究不斷增加，并已取得一定進展。但此類患者發病率逐年遞增，且血糖控制標準趨于嚴格化，因此仍需加強研究，探索更多有效、安全的治療手段、治療藥物，以進一步保證GDM患者可獲得良好妊娠結局。