桂哌齊特聯合法舒地爾治療腦動脈瘤栓塞術后腦血管痙攣的效果

崔博

腦動脈瘤是顱腦內常見的腫瘤疾病，通常是指患者的腦動脈內腔內出現的局限性異常擴大而造成的患者腦動脈壁上形成的一種瘤狀突出[1]。該病可發生于各年齡階段，其中以40～70 歲的中老年人群多見，瘤體中充滿了血液，一旦破裂后極易造成患者出現蛛網膜下腔出血，引起顱內血腫，危及患者生命[2]。目前，對于腦動脈瘤的治療以血管內栓塞術最為常用，通過在瘤體內放置彈簧圈，減少血流對瘤體管壁的沖擊，降低患者動脈瘤破裂出血的風險[3]。但隨著臨床應用的增多，人們發現在腦動脈瘤栓塞術后患者易出現腦血管痙攣，患者顱內動脈處于持續異常收縮的狀態，進而使患者出現顱內神經功能損傷，表現為偏癱、失語、意識障礙、頭暈、惡心等癥狀，嚴重影響腦動脈瘤患者術后的康復效果[4]。因此，對于腦動脈瘤栓塞術后患者應給予積極有效的治療干預，以減輕患者腦血管的痙攣狀態。常規的治療方法主要以藥物干預為主，法舒地爾可抑制血管平滑肌收縮而擴張血管，是腦血管痙攣常用治療藥物[5]。隨著應用的增多，有報道顯示單純法舒地爾治療作用機制單一，對腦血管痙攣也存在療效不足的問題[6]。桂哌齊特作為新型的鈣通道阻滯劑，具有多重藥理作用，在松弛血管平滑肌、擴張血管、降低血流阻力、增加血流量方面有良好作用[7]。為此，本研究以腦動脈瘤栓塞術后腦血管痙攣患者為研究對象，采用桂哌齊特聯合法舒地爾治療，評估療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年6 月-2022 年6 月佳木斯市中心醫院收治的124 例腦動脈瘤栓塞術后腦血管痙攣患者。納入標準：（1）經診斷確診為腦動脈瘤，符合文獻[8]中診斷標準；（2）均接受動脈瘤栓塞術治療；（3）術后出現腦血管痙攣；（4）對法舒地爾、桂哌齊特無禁忌證。排除標準：（1）合并其他腦部損傷性疾??；（2）入組本研究前接受其他治療藥物干預；（3）在用藥治療期間出現與用藥方案不相符的治療；（4）研究數據收集不完整；（5）自愿退出本研究；（6）病情加重需更換治療方案。按照隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，各62 例。患者家屬經宣教對研究內容知情并自愿參與本研究，本研究方案獲本院醫學倫理學委員會、科研教育處批準。

1.2 方法 兩組術后均進行抗凝、溶栓、降低顱內壓、維持水電解質平衡等基礎治療。對照組采用鹽酸法舒地爾注射液（生產廠家：廣州白云山明興制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20133129，規格：2 mL∶30 mg）2 mL 加入0.9% 氯化鈉注射液100 mL 中稀釋后靜脈滴注，3 次/d。觀察組在對照組基礎上增加桂哌齊特治療，患者以馬來酸桂哌齊特注射液（生產廠家：湖南一格制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20163199，規格：10 mL∶320 mg）10 mL+10%葡萄糖注射液500 mL 中稀釋后緩慢靜脈滴注，1 次/d，法舒地爾治療方案與對照組相同。兩組患者均連續治療14 d。

1.3 觀察指標及判定標準（1）兩組療效比較。療效標準參照文獻[9]《腦血管痙攣防治神經外科專家共識》制定，①顯效為治療后患者的偏癱、失語、意識障礙、頭暈、惡心等癥狀完全消退，腦血流速度顯著增加，腦損傷標記蛋白水平顯著降低；②有效為患者各項癥狀顯著改善，腦血流速度有一定增加，腦損傷標記蛋白水平有一定程度降低；③無效為治療后患者癥狀、腦血流速度、腦損傷標記蛋白水平均未改善?？傆行?顯效+有效。（2）比較兩組神經功能評分。采用神經功能缺損量表（NIHSS）、簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）評估。NIHSS 評分范圍0～42 分，分值越低患者的神經功能缺損程度越輕。MMSE 評分范圍0～30 分，分值越高患者的認知功能越好[10]。（3）比較兩組腦部血流動力學水平。于治療前后采用DCU7 型全數字彩色多普勒超聲診斷儀（徐州凱信醫療設備公司）測量患者的腦部血流動力學指標，包括大腦中動脈最大峰值流速（maximum peak velocity，MPV）、平均流速（Vmean，Vm）、搏動指數（pulsatility index，PI）、阻力指數（resistance index，RI），患者仰面平躺于檢查床上，將超聲探頭置于顳窗部位，從多個切面獲取腦部的彩色多普勒圖像，記錄多普勒的相關數據。（4）比較兩組腦損傷標記蛋白水平。于患者治療前后采集空腹靜脈血5 mL，采用BENCHMARK Z206-A 型臺式高速醫用平衡離心機（美國BENCHMARK 儀器設備公司）離心，離心半徑10 cm、轉速5 000 r/min，離心20 min 后得到血清上清液樣本，以酶聯免疫吸附法檢測患者鈣調素依賴性蛋白激酶2（calmodulin-dependent protein kinase 2，CAMK2）、泛素羧基末端水解酶L1（ubiquitin carboxyl terminal hydrolase L1，UCH-L1）、神經纖維絲蛋白（neurofilament protein，NF）水平，檢測儀器為PT3502C 型全自動酶聯免疫分析儀（北京普天醫療設備公司），試劑盒由上海佰利萊生物技術公司提供。（5）比較兩組治療安全性，記錄比較兩組患者治療期間不良反應發生率。

1.4 統計學處理 采用SPSS 25.0 軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組療效比較 觀察組總有效率為91.94%，高于對照組的77.42%（χ2=5.035，P＜0.05），見表2。

表2 兩組療效比較[例（%）]

2.3 兩組神經功能評分比較 治療前，兩組NIHSS、MMSE 評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組NIHSS 均低于治療前，MMSE 評分均高于治療前，且觀察組NIHSS 評分低于對照組，MMSE 評分高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組神經功能評分比較[分，（）]

表3 兩組神經功能評分比較[分，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組腦血流動力學比較 治療前，兩組MPV、Vm、PI、RI 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組MPV、Vm、PI 均高于治療前，RI 均低于治療前，且觀察組MPV、Vm、PI 均高于對照組，RI 低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組腦血流動力學比較（）

表4 兩組腦血流動力學比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組腦損傷標記物水平比較 治療前，兩組CAMK2、UCH-L1、NF 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組CAMK2、UCH-L1、NF 水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組腦損傷標記物水平比較[ng/L，（）]

表5 兩組腦損傷標記物水平比較[ng/L，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.6 兩組治療安全性比較 兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.773，P=0.379），見表6。

表6 兩組治療安全性比較[例（%）]

3 討論

腦血管痙攣是腦動脈瘤栓塞術后最常見的并發癥，其發生的主要原因是栓塞術操作過程中引起的繼發性腦組織損傷，使得顱內動脈缺血缺氧產生持續性的異常收縮狀態，是腦動脈瘤栓塞術預后不良的主要危險因素。目前腦血管痙攣的發病機制尚未完全明確，現有的報道認為與鈣離子異常流動、腦組織損傷、血管機械性刺激等多種綜合因素有關[11]。對于腦血管痙攣的治療以藥物為主，法舒地爾可抑制血管平滑肌收縮而擴張血管，是腦血管痙攣常用的治療藥物[5]。本研究中對照組以單純的法舒地爾治療，患者的總有效率為77.42%，進一步驗證了單一法舒地爾在腦血管痙攣中應用的局限。

桂哌齊特作為新型的鈣通道阻滯劑，具有多重藥理作用，在松弛血管平滑肌、擴張血管、降低血流阻力、增加血流量方面有良好作用。本研究中觀察組增加桂哌齊特治療，患者的臨床療效有顯著的提升，表明桂哌齊特對于腦血管痙攣有良好的治療效果。這是因為桂哌齊特是新型鈣離子通道阻滯劑，首先能夠阻止鈣離子進入血管平滑肌內，進而使得血管平滑肌松弛，患者的顱腦動脈血管、冠脈血管和外周血管進一步擴張，由此可有效緩解患者的血管痙攣狀態[12]。另外，桂哌齊特還可增強腺苷酸和環磷酸腺苷酸的作用，降低患者的耗氧量，通過對環磷腺苷酸磷酸二酯酶的抑制，使得患者體內的環磷腺苷酸數量增加，改善患者腦內微循環狀態，患者的顱腦內血流量及微循環狀態得到改善，進一步改善患者的腦代謝狀態[13]。而法舒地爾作為新型的Rho 激酶抑制，抑制平滑肌肌球蛋白輕鏈磷酸化，可選擇性地增加腦和冠脈血流量和血流速度，使血管擴張，改善腦組織微循環[14]。因此，桂哌齊特聯合法舒地爾分別從不同的作用機制發揮協同增效的作用，對于腦血管痙攣有良好的治療作用，且治療后觀察組NIHSS 低于對照組，MMSE 評分高于對照組，表明患者的神經功能狀態得到好轉，得益于患者的腦血管痙攣狀態緩解，腦組織血液循環狀態良好，神經功能恢復至正常狀態[15]。

腦血管痙攣患者發病期間由于血管持續收縮，導致患者腦部血流減慢，腦部血流動力學減弱。在本研究中觀察組治療后大腦中動脈MPV、Vm、PI均高于對照組，且RI 低于對照組，表明桂哌齊特聯合法舒地爾治療能夠提高患者的腦血流速度，得益于桂哌齊特可提高血液中紅細胞的柔韌性和變形性，增強了其通過細小血管的能力，進而可降低患者的血液的黏性，改善患者腦內微循環狀態[16-17]。腦血管痙攣患者發病過程中伴隨著多種腦損傷標記蛋白的異常表達，CAMK2 是鈣調素的重要調節物質，能夠促進鈣離子通道的開放，并誘導巨噬細胞的表達，增加對患者的顱腦組織的損傷作用[18]。UCH-L1 是一種半胱氨酸蛋白酶，表達于顱內神經元，參與清除神經元中錯誤折疊氧化或過量的蛋白質，在腦損傷急性期UCH-L1 水平急劇升高并與腦損傷嚴重程度密切相關[19]。NF 由神經元胞體合成，是神經細胞骨架的主要組成成分，特異性地分布于神經細胞胞體和突起內，當神經元細胞受到退行性改變、炎癥損傷時會導致NF 升高[20]。本文中觀察組治療后的CAMK2、UCH-L1、NF 水平均低于對照組，表明桂哌齊特聯合法舒地爾能夠抑制腦損傷標志物的表達，得益于桂哌齊特可抑制炎癥細胞浸潤，降低機體的炎癥介質的合成與釋放，減輕對患者腦神經組織的繼發性的損傷，由此降低腦損傷標記物的表達[16]。治療安全性中觀察組增加桂哌齊特治療，不良反應未顯著增加，提升該聯合方案的安全性較好。

綜上所述，桂哌齊特聯合法舒地爾治療腦動脈瘤栓塞術后的腦血管痙攣有良好效果，可改善患者神經功能狀態，增加腦部血流速度，抑制腦損傷標記蛋白表達水平。